Bu, Pseudonomas aeruginosa ile enfekte olmuş bir fare akciğerinin enine kesitini göstermektedir. Fare, terapötik moleküller üretemeyen ve şiddetli pnömoniye neden olan bir Mycoplasma pneumoniae versiyonu ile tedavi edildi. Bu, enflamatuvar hücrelerin alveoler septaya yoğun bir şekilde infiltrasyonu ile karakterize edilir ve alveollerde hava kaybına neden olur. Kredi: Rocco Mazzolini/CRG
Sentetik biyoloji, hastanelerdeki başlıca ölüm nedenleriyle mücadele etmek için yeni yaklaşımlar sunuyor.
Bilim adamları, akciğer enfeksiyonlarını iyileştirmek için ilk “canlı ilacı” yarattılar. Bu yenilikçi tedavi, birçok antibiyotiğe direnciyle bilinen ve hastanelerde sık sık enfeksiyonlara neden olan bir bakteri olan Pseudomonas aeruginosa’yı hedeflemektedir.
Bu tedavi, Mycoplasma pneumoniae bakterisinin değiştirilmiş bir formunun kullanılmasını içerir. hastalığa neden olan yetenekleri kaldırıldı ve P. aeruginosa’yı hedef alacak şekilde yeniden programlandı. Değiştirilmiş bakteri, kendi başlarına etkili olamayacak düşük doz antibiyotiklerle birlikte kullanılır.
Araştırmacılar, tedavinin etkinliğini farelerde test ederek akciğer enfeksiyonlarını önemli ölçüde azalttığını buldu. “Yaşayan ilaç”, herhangi bir tedavi uygulanmamasına kıyasla farelerin hayatta kalma oranını iki katına çıkardı. Tedavinin tek bir yüksek dozunu uygulamak, akciğerlerde hiçbir toksisite belirtisi göstermedi. Tedavinin seyrini tamamladıktan sonra, doğuştan gelen bağışıklık sistemi değiştirilmiş bakterileri dört günlük bir süre içinde temizledi.
Bulgular Nature Biotechnology dergisinde yayınlandı ve “la Caixa” Vakfı tarafından finanse edildi. CaixaResearch Sağlık çağrısı. Çalışma, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clinic de Barcelona ve ortak bir araştırma olan Agrobiotechnology Enstitüsü (IdAB) ile işbirliği içinde Genomik Düzenleme Merkezi (CRG) ve Pulmobiyotikler’deki araştırmacılar tarafından yürütüldü. İspanya CSIC enstitüsü ve Navarre hükümeti.
Bu, Pseudonomas aeruginosa ile enfekte olmuş bir fare akciğerinin enine kesitini göstermektedir. Fare, P. aeruginosa ile savaşmak için özel olarak tasarlanmış piyosinler gibi terapötik moleküller üretebilen bir Mycoplasma pneumoniae versiyonu ile tedavi edildi. M. pneumoniae’nin bu terapötik versiyonu, enfeksiyonun etkilerini azaltan ve alveollerdeki havayı koruyan ‘canlı bir ilaç’ gibi davranır. Kredi: Rocco Mazzolini/CRG
S. aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisi zordur çünkü bakteriler biyofilm oluşturan topluluklarda yaşar. Biyofilmler vücuttaki çeşitli yüzeylere yapışarak antibiyotiklerin erişemeyeceği, aşılmaz yapılar oluşturabilirler.
P. aeruginosa biyofilmleri, nefes almak için mekanik ventilatörlere ihtiyaç duyan kritik hastalar tarafından kullanılan endotrakeal tüplerin yüzeyinde büyüyebilir. Bu, entübasyon gerektiren dört hastadan birini (%9-27) etkileyen bir durum olan ventilatörle ilişkili pnömoniye (VAP) neden olur. Şiddetli Covid-19 nedeniyle entübe edilen hastalarda insidans %50’yi aşıyor. VAP, yoğun bakım ünitesinde kalma süresini on üç güne kadar uzatabilir ve sekiz hastadan birini (%9-13) öldürür.
Çalışmanın yazarları, M. pneumoniae’yi biyofilmleri çözecek şekilde donatarak tasarladı. Pseudomonas bakteri suşlarının büyümesini öldürmek veya inhibe etmek için bakteriler tarafından doğal olarak üretilen toksinler olan piyosinler dahil olmak üzere çeşitli moleküller üretme kabiliyetine sahiptir. Etkinliğini test etmek için, yoğun bakım ünitelerindeki hastaların endotrakeal tüplerinden P. aeruginosa biyofilmleri topladılar. Tedavinin bariyeri aştığını ve biyofilmleri başarıyla çözdüğünü gördüler.
“Antibiyotiğe dirençli bakterileri kuşatan bir koçbaşı geliştirdik. Tedavi, hücre duvarlarında delikler açarak antibiyotiklerin enfeksiyonları kaynağında istila etmesi ve temizlemesi için çok önemli giriş noktaları sağlıyor. Bunun, hastanelerdeki önde gelen ölüm nedenlerini ele almak için umut verici yeni bir strateji olduğuna inanıyoruz,” diyor çalışmanın eş yazarı ve Uluslararası Katalonya Üniversitesi’nde baş araştırmacı olan Pulmobiyotiklerin Baş Bilim Sorumlusu Dr. María Lluch.{4 }
VİP’yi tedavi etmek için “canlı ilaç” kullanmak amacıyla araştırmacılar, klinik deney aşamasına gelmeden önce başka testler yapacaklardır.pneumoniae bilinen en küçük bakteri türlerinden biridir. CRG Direktörü Dr. Luis Serrano, bakterileri modifiye etme ve onu “canlı ilaç” olarak kullanma fikrine ilk olarak yirmi yıl önce sahipti. Dr. Serrano, organizmaları yeniden tasarlamayı ve onları yeni, faydalı yeteneklere sahip olacak şekilde tasarlamayı içeren bir alan olan sentetik biyolojide uzmandır. Yalnızca 684 gen içeren ve hücre duvarı içermeyen M. pneumoniae’nin görece basitliği, onu belirli uygulamalar için mühendislik biyolojisi için ideal hale getirir.
M. pneumoniae’yi solunum yolu hastalıklarını tedavi etmek için kullanmanın avantajlarından biri, doğal olarak olmasıdır akciğer dokusuna uyarlanmıştır. Değiştirilmiş bakteri uygulandıktan sonra, doğrudan bir solunum yolu enfeksiyonu kaynağına gider ve burada geçici bir fabrika gibi dükkan kurar ve çeşitli terapötik moleküller üretir.
M. pneumoniae’nin enfeksiyonlarla mücadele edebildiğini göstererek. Akciğer, çalışma, araştırmacıların akciğer kanseri veya astım gibi diğer solunum yolu hastalıklarıyla mücadele etmek için yeni bakteri suşları yaratmalarına kapı açıyor. “Bakteri, ister sitokinler, ister nanokorlar veya defensinler olsun, çeşitli farklı yükler ile modifiye edilebilir. ICREA Araştırma Profesörü Dr. Luis Serrano, “Amaç, değiştirilmiş bakterinin cephaneliğini çeşitlendirmek ve çeşitli karmaşık hastalıkları tedavi etme potansiyelinin tamamını ortaya çıkarmaktır” diyor.
‘Yaşayan ilacı’ tasarlamanın yanı sıra Dr. Serrano’nun araştırma ekibi, sentetik biyoloji alanındaki uzmanlıklarını M. pneumoniae tarafından sağlanabilecek yeni proteinler tasarlamak için de kullanıyor. Ekip, bu proteinleri P. aeruginosa enfeksiyonlarının neden olduğu iltihaplanmayı hedeflemek için kullanıyor.
İltihap, vücudun bir enfeksiyona karşı doğal tepkisi olsa da, aşırı veya uzun süreli iltihaplanma akciğer dokusuna zarar verebilir. Enflamatuar yanıt, sitokinler gibi aracı proteinleri serbest bırakan bağışıklık sistemi tarafından yönetilir. Bir sitokin türü olan IL-10, iyi bilinen anti-enflamatuar özelliklere sahiptir ve terapötik ilgi giderek artmaktadır.
Dr. Serrano’nun araştırma grubu tarafından Molecular Systems Biology dergisinde yayınlanan araştırma, ModelX protein tasarım yazılımları kullanmıştır. ve enflamasyonu tedavi etmek için özel olarak optimize edilmiş yeni IL-10 sürümlerini tasarlamak için FoldX. Sitokinler, daha verimli bir şekilde oluşturulacak ve daha yüksek bir afiniteye sahip olacak şekilde tasarlandı, yani aynı etkiye sahip olmak için daha az sitokine ihtiyaç duyuluyor.
Araştırmacılar, yeni sitokinleri ifade eden ve etkililiğini test eden M. pneumoniae suşları tasarladılar. akut P. aeruginosa enfeksiyonları olan farelerin akciğerlerinde. IL-10’un tasarlanmış versiyonlarının, vahşi tip IL-10 sitokine kıyasla enflamasyonu azaltmada önemli ölçüde daha etkili olduğunu buldular.
Molecular’da çalışmanın eş yazarı Dr. Ariadna Montero Blay’e göre Sistem Biyolojisi, “M. pneumoniae gibi canlı biyoterapötikler, sitokinlerin geleneksel sınırlamalarının üstesinden gelmeye ve çeşitli insan hastalıklarını tedavi etmedeki devasa potansiyellerini ortaya çıkarmaya yardımcı olmak için ideal araçlar sağlar. Terapötik moleküller olarak sitokinlerin tasarlanması, iltihaplanma ile mücadelede kritik öneme sahipti. Astım veya pulmoner fibroz gibi diğer akciğer hastalıkları da bu yaklaşımdan fayda sağlayabilir.”
Referans: “Tasarlanmış canlı bakteriler, fare akciğerinde Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonunu baskılar ve endotrakeal tüp biyofilmlerini çözer”, Rocco Mazzolini, Irene Rodríguez-Arce, Laia Fernández-Barat, Carlos Piñero-Lambea, Victoria Garrido, Agustín Rebollada-Merino, Anna Motos, Antoni Torres, Maria Jesús Grilló, Luis Serrano ve Maria Lluch-Senar, 19 Ocak 2023, Nature Biotechnology.
DOI: 10.1038/s41587-022-01584-9
.