Biyolojik sıvılar, verimli ancak esnek bir şekilde birlikte çalışacak şekilde evrimleşmiş yüzlerce veya binlerce farklı proteinden (yukarıdaki boşluk doldurma modelleriyle temsil edilir) oluşur. UC Berkeley polimer bilim adamları, rastgele heteropolimerlerden (kürelerin içindeki iplikler) oluşan, çok daha az karmaşıklığa sahip, ancak kırılgan moleküler belirteçleri stabilize etmek gibi doğal proteinlerin (sağda) birçok özelliğini taklit eden yapay sıvılar yaratmaya çalışıyorlar. Kredi: Zhiyuan Ruan, Ting Xu lab, UC Berkeley
Kan serumunda ve hücrelerin sitozolünde bulunan proteinleri taklit eden rastgele heteropolimerleri sentezlemek için yapay zeka kullanılmıştır.
Çoğunluk Dünya üzerindeki yaşam, yüzbinlerce özelleşmiş proteine dönüşen 20 farklı amino asitten oluşan polimerlere dayanır. Bu proteinler, reaksiyonları katalizlemek, omurga ve kasları oluşturmak ve hatta hareket oluşturmak gibi çeşitli işlevleri yerine getirir.
Ancak, tüm bu çeşitlilik gerekli mi? Biyoloji, daha az sayıda yapı taşı ve daha basit polimerlerle aynı derecede etkili bir şekilde çalışabilir mi?
Ting Xu, California Üniversitesi, Berkeley, polimer bilimcisi öyle düşünüyor. Şu anda plastiklerde kullanılanlar olmak üzere yalnızca iki, dört veya altı farklı yapı taşı kullanarak doğal proteinlerin belirli işlevlerini taklit etmenin bir yolunu geliştirdi ve bu alternatif polimerlerin gerçek protein kadar iyi çalıştığını ve sentezlenmesinin çok daha kolay olduğunu buldu. doğanın tasarımını kopyalamaya çalışmaktansa.
Kavramın bir kanıtı olarak, kan plazmasını taklit eden polimerleri sentezlemek için makine öğrenimine veya yapay zekaya dayalı tasarım yöntemini kullandı. Yapay biyolojik sıvı, soğutma olmadan doğal protein biyobelirteçlerini sağlam tuttu ve hatta doğal proteinleri yüksek sıcaklıklara karşı daha dirençli hale getirdi; bu, gerçek kan plazmasına göre bir gelişmedir.
Protein ikameleri veya rastgele heteropolimerler (RHP), biyomedikal uygulamalar için oyunun kurallarını değiştiren bir teknoloji çünkü günümüzde doğal proteinlerin aslında yapmak üzere tasarlanmamış oldukları şeyleri yapmaları veya doğal proteinlerin 3 boyutlu yapısını yeniden yaratmaları için çok fazla çaba harcanıyor. Doğal insan proteinlerini taklit eden küçük moleküllerin ilaç salımı, sıcak bir araştırma alanıdır.
Bunun yerine, yapay zeka, örneğin diş dolgularında kullanılanlara benzer şekilde doğru sayıda, türde ve düzenlemede plastik yapı taşları seçebilir. — bir proteinin istenen işlevini taklit etmek için ve bunu yapmak için basit polimer kimyası kullanılabilir.
Örneğin, kan plazması söz konusu olduğunda, yapay polimerler, doğal protein biyobelirteçlerini plazmada çözmek ve stabilize etmek için tasarlandı. kan. Xu ve ekibi ayrıca, sitosol adı verilen bir hücrenin bağırsaklarını değiştirmek için sentetik polimerlerin bir karışımını da yarattı. Yapay biyolojik sıvıyla dolu bir test tüpünde, hücrenin nanomakineleri, yani ribozomlar, sanki sıvının doğal veya yapay olması umurlarında değilmiş gibi, doğal proteinleri dışarı pompalamaya devam ettiler.
“Temel olarak, tüm veriler UC Berkeley kimya profesörü Xu, “Bu tasarım çerçevesini, bu felsefeyi, biyolojik sistemin polimer mi yoksa protein mi olduğunu anlayamayacağı bir noktaya kadar polimerler üretmek için kullanabileceğimizi gösteriyor” dedi. malzeme bilimi ve mühendisliği. “Temelde biyolojiyi kandırıyoruz. Bütün fikir şu ki, onu gerçekten tasarlar ve plastiklerinizi bir ekosistemin parçası olarak enjekte ederseniz, bir protein gibi davranmaları gerekir. Diğer proteinler ‘Tamam, sen bizim bir parçamızsın’ derlerse sorun yok.”
Tasarım çerçevesi ayrıca, plastik polimerlerin doğal proteinlerle sorunsuz bir şekilde etkileşime girdiği hibrit biyolojik sistemlerin tasarlanmasına da kapı açıyor. fotosentez gibi bir sistemi geliştirmek. Ve polimerler doğal olarak bozunabilir, bu da sistemi geri dönüştürülebilir ve sürdürülebilir hale getirebilir.
“Tüm bu emtia zımbırtısı yerine plastiğin tamamen yeni bir geleceğini düşünmeye başlıyorsunuz,” dedi aynı zamanda Xu. Lawrence Berkeley Ulusal Laboratuvarı’nda öğretim üyesi bir bilim insanı.
O ve meslektaşları sonuçlarını Nature dergisinin 8 Mart sayısında yayınladılar.
Biyolojik ve abiolojik polimerlerin mutlu bir karışımı
{ 8}Xu, canlı dokuyu, her bir proteinin gerçek amino asit sekansından çok, proteinin fonksiyonel alt birimlerine, bu proteinlerin etkileşimde bulunduğu yerlere daha az dikkat edilerek birlikte esnek bir şekilde çalışmak üzere evrimleşmiş proteinlerin karmaşık bir karışımı olarak görüyor. Tıpkı anahtarın alüminyum veya çelik olmasının pek bir fark yaratmadığı bir kilit ve anahtar mekanizmasında olduğu gibi, işlevsel alt birimlerin gerçek bileşimi onların yaptıklarından daha az önemlidir.
Ve Bu doğal protein karışımları milyonlarca yıl boyunca rastgele evrimleştiğinden, bunları tasarlamak ve seçmek için doğru ilkeleri kullanırsanız, bilim adamlarını yeniden yaratma ihtiyacından kurtararak, benzer karışımları farklı bir yapı taşı alfabesiyle rastgele oluşturmak mümkün olmalıdır. canlı dokudaki tam protein karışımları.
“Doğa, laboratuvarda yaptığımız gibi pek çok aşağıdan yukarıya, moleküler, hassas güdümlü tasarım yapmıyor,” dedi.Doğa, hadi bu virüsün yapısını inceleyelim ve ona saldıracak bir antijen yapalım demiyor. Bir antijen kitaplığını ifade edecek ve oradan işe yarayan olanı seçecek.”
Bu rastgelelik, doğal proteinlerle iyi karışan sentetik polimerler tasarlamak için kullanılabilir ve biyouyumlu plastikleri günümüzün hedeflenen tekniklerinden daha kolay oluşturur. Xu diyor ki.
Uygulama istatistikçisi, UC Berkeley profesörü Haiyan Huang ile birlikte çalışan araştırmacılar, benzer şekilde işlev gören ancak aynı olmayan yapay bir polimer tasarlamak amacıyla doğal protein özelliklerini plastik polimer özellikleriyle eşleştirmek için derin öğrenme yöntemleri geliştirdiler. , doğal proteine. Örneğin, belirli doğal proteinleri stabilize eden bir sıvı tasarlamaya çalışırken, sıvının en önemli özellikleri, polimer alt birimlerinin elektrik yükleri ve bu alt birimlerin su ile etkileşimi sevip sevmediği, yani hidrofilik veya hidrofilik olup olmadığıdır. hidrofobik. Sentetik polimerler, bu özelliklere uyacak şekilde tasarlandı, ancak sıvıdaki doğal proteinlerin diğer özelliklerine uymadı.
Huang ve yüksek lisans öğrencisi Shuni Li, klasik yapay zekanın (AI) bir melezi olan derin öğrenme tekniğini eğitti. Huang, yaklaşık 60.000 doğal proteinden oluşan bir veri tabanında değiştirilmiş bir varyasyonel otomatik kodlayıcı (VAE) olarak anılır. Bu proteinler 50 amino asit segmentine ayrıldı ve segment özellikleri, yalnızca dört yapı taşından oluşan yapay polimerlerinkilerle karşılaştırıldı.
Yüksek lisans öğrencisi Zhiyuan Ruan’ın Xu’nun laboratuvarında yaptığı deneylerden elde edilen geri bildirimlerle ekip, yük ve hidrofobiklik açısından doğal proteinleri taklit eden rastgele bir polimer grubu olan RHP’leri kimyasal olarak sentezleyebildi.
“Doğanın zaten tasarlamış olduğu dizi uzayına bakarız, onu analiz ederiz, Xu, polimer, doğanın zaten evrimleştiği şeyle eşleşiyor ve işe yarıyor” dedi. “Protein dizisini ne kadar iyi takip ettiğiniz, elde ettiğiniz polimerin performansını belirler. Yerleşik bir sistemden doğal olarak oluşan proteinler gibi bilgileri ayıklamak, biyolojik olarak uyumlu polimerler oluşturmak için doğru kriterleri ortaya çıkarmamızı sağlayan en kolay kestirme yoldur.”
UC Berkeley profesörü Carlos Bustamante’nin laboratuvarındaki meslektaşlar moleküler ve hücre biyolojisi, kimya ve fizik uzmanları, tek moleküllü optik cımbız çalışmaları gerçekleştirdiler ve RHP’lerin proteinlerin davranışlarını taklit edebildiğini açıkça gösterdiler.
Xu, Huang ve meslektaşları şimdi diğerlerini taklit etmeye çalışıyorlar. doğal amino asit polimerlerinin diğer birçok işlevini plastikte yeniden üretmek için protein özellikleri.
“Şu anda hedefimiz, proteinleri stabilize etmek ve en temel protein işlevlerini taklit etmek,” dedi Huang. “Ancak RHP sisteminin daha rafine tasarımıyla, diğer işlevleri geliştirmeyi keşfetmemizin doğal olduğunu düşünüyorum. RHP’nin taşıyabileceği olası protein işlevleri veya davranışı hakkında hangi dizi bileşimlerinin bilgilendirici olabileceğini incelemeye çalışıyoruz.”
Tasarım platformu, doğal ve sentetik polimerlerin hibrit sistemlerine kapı açıyor ama aynı zamanda bunları gerçekleştirmenin yollarını da öneriyor. suni gözyaşı veya kıkırdaktan ilaçları dağıtmak için kullanılabilecek kaplamalara kadar biyouyumlu malzemeleri daha kolay üretin.
“Vücudunuzla etkileşime girecek, doku mühendisliği veya ilaç dağıtımı yapacak biyomateryaller geliştirmek istiyorsanız veya Xu, stent kaplama yapmak istiyorsanız biyolojik sistemlerle uyumlu olmanız gerekir” dedi. “Bu makale size şunu söylüyor: İşte tasarım kuralları. Biyolojik sıvılarla bu şekilde arayüz oluşturmanız gerekir.”
Nihai hedefi, biyomalzemelerin şu anda nasıl tasarlandığını tamamen yeniden düşünmektir çünkü esasen doğal proteinlerin amino asit yapılarını taklit etmeye odaklanan mevcut yöntemler işe yaramıyor.{ 1}
“Gıda ve İlaç İdaresi, on yıllardır polimer biyomalzemeler için herhangi bir yeni malzemeyi onaylamadı ve bence bunun nedeni, pek çok sentetik polimerin gerçekten işe yaramaması – yanlış yönde ilerliyoruz” dedi. söz konusu. “Biyolojinin, malzemenin nasıl tasarlanması gerektiğini bize söylemesine izin vermiyoruz. Bireysel yollara, bireysel faktörlere bakıyoruz ve bütünsel olarak bakmıyoruz. Biyoloji gerçekten karmaşık, ama çok rastgele. Malzemelerle uğraşırken gerçekten aynı dili konuşmanız gerekiyor. Malzeme topluluğuyla paylaşmak istediğim şey bu.”
Referans: “Protein karışımlarını taklit eden popülasyon tabanlı heteropolimer tasarımı”, yazan Zhiyuan Ruan, Shuni Li, Alexandra Grigoropoulos, Hossein Amiri, Shayna L. Hilburg, Haotian Chen, Ivan Jayapurna, Tao Jiang, Zhaoyi Gu, Alfredo Alexander-Katz, Carlos Bustamante, Haiyan Huang ve Ting Xu, 8 Mart 2023, Doğa.
DOI: 10.1038/s41586-022-05675-0{5 }
Çalışma ABD tarafından finanse edildi.Sloan Foundation’ın Matter-to-Life girişimi.
.