Kas lifleri ile bir motor nöron arasındaki bağlantıların bir örneği. Motor nöron, liflere hareketle sonuçlanacak şekilde kasılmak üzere sinyaller oluşturmak ve göndermek için çok önemli proteinlere dayanır. ALS gibi bazı hastalıklarda bu proteinler kaybolur, nöronlar ölür ve felç olur. Kredi: Somatik Hareket Merkezi
Hem fareleri hem de insanları içeren araştırmalarda, genetik olarak tasarlanmış bir ilacın kritik bir proteinin seviyelerini yenilediği ve böylece motor nöronların işlevini koruduğu bulundu. Bu işlevin tipik olarak tehlikede olduğu amiyotrofik lateral sklerozla özellikle ilgili olan bu buluş, potansiyel olarak klinik deneylerin önünü açabilir.
Neredeyse tüm amyotrofik lateral skleroz (ALS) vakalarında ve Tüm Alzheimer hastalığı (AD) ve frontotemporal demans olaylarının yarısında, TDP-43 olarak bilinen bir protein, hücre çekirdeğindeki olağan konumundan yanlış yerleştirilmiştir. Bu yer değiştirme, her ikisi de kas kasılması ve hareketi için gerekli olan nöronların yenilenmesi ve bunların kas liflerine olan bağlantılarının korunması için hayati önem taşıyan bir protein olan stathmin-2’nin kaybına neden olur.
Bir Kaliforniya Üniversitesi San Diego Tıp Fakültesi’nde Seçkin Tıp, Nörobilimler ve Hücresel ve Moleküler Tıp Profesörü olan Ph.D. Don Cleveland liderliğindeki bir grup araştırmacının Science dergisinde yayınladığı çalışma, şunu ortaya koyuyor: stathmin-2 kaybı tersine çevrilebilir. Bu, proteinleri kodlayan RNA’nın normal işleyişini eski durumuna getiren özel olarak tasarlanmış DNA ilaçları kullanılarak başarıldı.
“Fare modellerinde, bu insan hastalıklarında olduğu gibi stathmin-2 kodlayan RNA’larını yanlış işlemek üzere tasarladık. bu tasarımcı DNA ilaçlarından birinin beyni ve omuriliği çevreleyen sıvıya uygulanması, sinir sistemi boyunca normal stathmin-2 seviyelerini eski haline getirir,” dedi Cleveland.
Don Cleveland, Ph. UC San Diego Tıp Fakültesi’nde Seçkin Tıp, Nörobilimler ve Hücresel ve Moleküler Tıp Profesörü olan D., nörodejeneratif hastalıkları araştıran çalışmaları nedeniyle dünyanın en çok alıntı yapılan araştırmacıları arasındadır. Kredi: Erik Jepsen, UC San Diego
Cleveland, yaşlanan insan sinir sisteminin birçok dejeneratif hastalığıyla ilişkili genleri etkinleştiren veya devre dışı bırakan tasarımcı DNA ilaçları kavramını geliştirmesiyle büyük ölçüde itibar görmektedir. ALS, AD, Huntington hastalığı ve kanser dahil sistem.
Birkaç tasarımcı DNA ilacı şu anda birden fazla hastalık için klinik deneme aşamasındadır. Böyle bir ilacın, spinal müsküler atrofi adı verilen çocukluk çağı nörodejeneratif hastalığını tedavi etmesi onaylandı.
Yeni çalışma, ALS ile ilişkili bir protein olan TDP-43’ün rolü ve kaybıyla ilgili olarak Cleveland ve diğerleri tarafından devam eden araştırmalara dayanmaktadır. AD ve diğer nörodejeneratif bozukluklar. ALS’de TDP-43 kaybı, iskelet kaslarının kasılmasını innerve eden ve tetikleyen motor nöronları etkileyerek onların dejenere olmasına ve sonunda felce yol açmasına neden olur.
“ALS’nin neredeyse tüm vakalarında, TDP’nin toplanması vardır. -43, birçok proteini kodlayan RNA ara maddelerinin olgunlaşmasında işlev gören bir protein. Azalan TDP-43 aktivitesi, motor nöronların kasa bağlantısının sürdürülmesi için gerekli bir protein olan RNA kodlayıcı stathmin-2’nin hatalı montajına neden olur” dedi Cleveland.
“stathmin-2 olmadan motor nöronlar, ALS’nin özelliği olan kas, sürüş felci. Şimdi bulduğumuz şey, tasarımcı bir DNA ilacıyla TDP-43 işlevini taklit edebileceğimiz, böylece memeli sinir sisteminde doğru stathmin-2 RNA ve protein seviyesini eski haline getirebileceğimiz.”
Araştırmacılar, özellikle, insan STMN2 gen dizilerini içerecek fareler ve daha sonra beyin omurilik sıvısına antisens oligonükleotidler – belirli RNA moleküllerine bağlanabilen, bir protein yapma yeteneklerini bloke eden veya nihai RNA’larının nasıl birleştirildiğini değiştiren küçük DNA veya RNA parçaları – enjekte edildi. Enjeksiyonlar, STMN2 pre-mRNA hatalı işlemesini düzeltti ve stathmin-2 protein ifadesini TDP-43 işlevinden tamamen bağımsız olarak düzeltti.
“Bulgularımız, stathmin-2 proteinini koruyarak ALS’de felci geciktirmeye yönelik bir klinik araştırmanın temelini oluşturuyor. seviyeleri, tasarımcı DNA ilacımızı kullanan hastalarda” dedi Cleveland.
Referans: “STMN2 kriptik splice-poliadenilasyonun mekanizması ve TDP-43 proteinopatileri için düzeltmesi”, yazan Michael W. Baughn, Ze’ev Melamed, Jone López-Erauskin, Melinda S. Beccari, Karen Ling, Aamir Zuberi, Maximilliano Presa, Elena Gonzalo-Gil, Roy Maimon, Sonia Vazquez-Sanchez, Som Chaturvedi, Mariana Bravo-Hernández, Vanessa Taupin, Stephen Moore, Jonathan W. Artates, Eitan Acks, I. Sandra Ndayambaje, Ana R. Agra de Almeida Quadros, Paayman Jafar-nejad, Frank Rigo, C. Frank Bennett, Cathleen Lutz, Clotilde Lagier-Tourenne ve Don W. Cleveland, 16 Mart 2023, Science.{12 } DOI: 10.1126/science.abq5622