İsrail’deki Bar-Ilan Üniversitesi Kimya Bölümü’nden Profesör Shai Rahimipour, Alzheimer hastalığı için ilaç tedavisi arayışında farklı bir yaklaşım benimsedi. Rahimipour, hastalığın ilk pre-semptomatik belirtilerini tespit etmek ve tedavi etmek için teranostikleri kullanarak, hastalık ilerledikçe meydana gelen geri dönüşü olmayan beyin hücresi hasarını önlemeyi amaçlar. Yenilikçi yaklaşımı, hastalığın ilerlemesini durdurma konusunda ümit vaat ediyor ve bilim camiasında önemli bir kabul görüyor.
Bar-Ilan Üniversitesi’ndeki araştırmacılar tarafından geliştirilen yeni bir molekülün teşhiste etkili olduğu kanıtlandı Alzheimer en erken semptom öncesi aşamalarında ve hastalığın ilerlemesini önlemede.
Alzheimer’s Disease International’a göre 2020’de dünya çapında 55 milyondan fazla insan Alzheimer hastalığıyla yaşıyordu. Bu rakamın her 20 yılda bir ikiye katlanarak 2030’da 78 milyona ve 2050’de 139 milyona ulaşması bekleniyor. 2021’de DSÖ Küresel Durum Raporu, bunamanın dünya çapındaki yıllık maliyetinin 1,3 trilyon doları aştığını ve 2030’a kadar 2,8 trilyon dolara çıkacağını tahmin ediyor.
Bugüne kadar, Alzheimer hastalığını tedavi etmek için geliştirilen çoğu ilaç, büyük ölçüde yanlış biyobelirteçleri ve halihazırda hastalık belirtileri gösteren bireyleri hedef aldığı için başarısız oldu. Bununla birlikte, semptomlar ortaya çıktığında, hafıza ve bilişten sorumlu birçok beyin hücresi muhtemelen zaten hasar görmüş ve onarılamayacak durumda.
İsrail’deki Bar-Ilan Üniversitesi Kimya Bölümü’nden Profesör Shai Rahimipour, Alzheimer hastalığının en erken, semptom öncesi belirtilerini saptamak ve tedavi etmek için teranostikten yararlanan farklı bir yaklaşıma öncülük etti. Rahimipour’un geri dönüşü olmayan beyin hücresi hasarı başlamadan önce hastalığın ilerlemesini durdurma konusunda umut vaat eden Rahimipour’un çığır açan yaklaşımı, bilim dünyasında büyük ilgi topladı.
Alzheimer hastalığında, amiloid beta olarak bilinen küçük bir protein, fibriller ve plaklar olarak bilinen daha büyük makromoleküler yapılar halinde toplanan ara maddelere yanlış katlanır.
Plaklar mikroskop altında görülebildiğinden, bilim adamları uzun süredir Alzheimer hastalığı etiyolojisinde nöronlara zarar vermekten sorumludurlar. Fibrillerin ve plakların oluşumunu hedefleyen ve önleyen moleküller ve antikorlar üretmek için çeyrek asrı aşkın bir süredir birçok klinik deney ve milyarlarca dolar yatırım yapıldı. Bu tür tedaviler başarısız oldu ve dayanılmaz yan etkilere neden oldu. Zamanla fibriller ve plakların toksik olmadığı kabul edildi ve bunun yerine oligomerler olarak bilinen daha önceki çözünür ara maddeler artık bu sinsi hastalığın suçluları olarak kabul ediliyor.
Oligomerleri hedeflemek için antikorların kullanıldığı son klinik deneyler umut verici sonuçlar verdi. ve Biogen/Essai antikorları Aducanumab ve Lecanemab, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayını almıştır. Etkinlik konusundaki tartışmalar ve mikro kanamalar ve beyin şişmesi gibi dikkate değer yan etkiler, bakım standardını iyileştirmek için Alzheimer hastalığının erken tespiti için daha iyi terapi ve araçlara olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Ayrıca, kan-beyin bariyeri proteinlerin ve antikorların penetrasyonunu sınırladığı için çoğu antikor beyne yeterince ulaşmaz.
Rahimipour ve ekibi, etkili olduğu kanıtlanmış küçük abiyotik ve ilaçlanabilir siklik peptidler geliştirerek bu engellerin üstesinden geldi. Alzheimer’ın erken pre-semptomatik evresinin teşhisinde ve oligomerleri hedefleyerek hastalığın tedavisinde hayvan modellerinde. Bu moleküller, küçük protein amiloid beta ile bir test tüpünde birleştirildiğinde, oligomerlerin oluşumu tamamen engellendi ve daha sonra herhangi bir kümelenme meydana gelmedi.
Bir sonraki aşamada, araştırmacılar insan nöronlarını toksik oligomerlerle inkübe ettiler. ve siklik peptidler. Nöronların çoğu canlı kaldı, ancak kontrol grubunda siklik peptitler olmadan oligomerlere maruz kalanlar ciddi şekilde hasar gördü ve öldü.
Ardından, gelişen transgenik C. elegans solucanlarında siklik peptitlerin etkinliğini test ettiler. Alzheimer hastalığındakiler gibi semptomlar. Araştırmacılar, solucanları döngüsel peptidlerle beslemenin solucanların hayatta kalma süresini önemli ölçüde uzattığını ve erken toksik oligomerlerin oluşumunu önleyerek hastalığın görünümünü ortadan kaldırdığını gözlemlediler, bu da agregasyon sürecinin hastalığın çok erken aşamalarında durdurulabileceğini düşündürdü. , oligomerler oluşmadan önce bile.
Daha sonra araştırmacılar, hastanelerde yaygın olarak kullanılan bir teknik olan Positron Emisyon Tomografisi (PET) aracılığıyla semptom öncesi bir teşhis elde etmek için siklik peptidlerin radyoaktif bir versiyonunu kullanarak transgenik fareleri incelediler. Molekül, sevindirici bir şekilde, diğer beyin bölümlerine yayılmadan önce, pre-semptomatik farelerin talamusunda (motor ve duyusal sinyalleri serebral kortekse ileten) erken amiloid beta oligomerlerini ilk kez saptadı. Yani, amiloid fibrilleri ve plakların oluşumundan önce ve Alzheimer hastalığı semptomlarının ortaya çıkmasından önce hastalığın başlangıcını başarılı bir şekilde önceden belirlediler!
Ardından, semptom öncesi aşamadaki transgenik fareler, siklik peptitler ve beyindeki hafıza fonksiyonları ve amiloid beta oligomerlerinin miktarı için zaman içinde gözlemlenir. Araştırmacılar, moleküler görüntüleme yoluyla, farelerin önemli miktarda oligomer üretmediğini ve sonuç olarak, herhangi bir Alzheimer belirtisi geliştirmediğini belirledi.
“Bu hayvan modellerinde, fiilen durduk. hastalık erken evrelerinde, hatta oligomerler oluşmadan önce. Doğal antikorların aksine sentetik moleküllerimizin büyük bir avantajı, immünojenik olmaması ve vücutta çok daha uzun süre kalmasıdır, bu nedenle daha az enjeksiyon veya uygulamaya ihtiyaç duyulması muhtemeldir” diyor Prof. Rahimipour. “Titiz deney rejimimiz hiçbir toksisite belirtisi göstermedi ve antikorların aksine moleküller kan-beyin bariyerini çok iyi geçti” diye ekliyor.
Prof. Rahimipour’un araştırması yakın zamanda Kanada’daki Université de Sherbrooke ve Université de Montréal’den meslektaşları ile işbirliği içinde Proceedings of the National Academy of Sciences dergisinde yayınlandı. Şu anda klinik öncesi ve klinik deneyler için uygun bir ilacın geliştirilmesi üzerinde çalışıyor.
Referans: “Toksik çözünür Aβ oligomerlerini hedefleyerek Alzheimer hastalığının erken teşhisi ve tedavisi”, Maram Habashi, Suresh Vutla, Kuldeep Tripathi, Sudipta Senapati, Pradeep S. Chauhan, Anat Haviv-Chesner, Michal Richman, Samia-Ait Mohand, Véronique Dumulon-Perreault, Ramakotaiah Mulamreddy, Eitan Okun, Jordan H. Chill, Brigitte Guérin, William D. Lubell ve Shai Rahimipour, 28 Kasım 2022, Ulusal Bilimler Akademisi Tutanakları.
DOI: 10.1073/pnas.2210766119