PLOS Biology’de yayınlanan bir araştırma, bir haberci RNA’nın metilasyonunun azaltılmasının, bir fare modelinde makrofajların beyne göç etmesine yardımcı olabileceğini ve Alzheimer hastalığı semptomlarını hafifletebileceğini öne sürüyor. Bu çalışma, bağışıklık hücrelerinin beyne girmesi için potansiyel bir yolu vurgulamaktadır ve Alzheimer tedavisi için yeni bir hedef sağlayabilir.
Karmaşık yol, bağışıklık hücresi göçünü ve toksik proteinin temizlenmesini destekler.
Air Force Medical’den Rui Zhang tarafından açık erişim dergisi PLOS Biology’de 7 Mart’ta yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, bir anahtar haberci RNA’nın metilasyonunun azaltılması, bir fare modelinde makrofajların beyne göçünü teşvik edebilir ve Alzheimer hastalığının semptomlarını iyileştirebilir. Xian, Shaanxi, Çin’deki Üniversite. Sonuçlar, periferik bağışıklık hücrelerinin beyne girişi için bir yolu aydınlatır ve Alzheimer hastalığının tedavisi için yeni bir hedef sağlayabilir.
Alzheimer hastalığının gelişimi için varsayılan bir tetikleyici, proteinli, hücre dışı hücrelerin birikmesidir. beyindeki amiloid-beta plakları. Farelerde yüksek amiloid-beta seviyeleri, insan Alzheimer hastalığını anımsatan nörodejenerasyona ve bilişsel semptomlara yol açar ve amiloid-beta’nın azaltılması, yeni tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir hedeftir.
Amiloidden kurtulmanın potansiyel yollarından biri -beta, kan kaynaklı miyeloid hücrelerin beyne göçü ve bunların yerleşik mikroglia ile birlikte amiloid-beta tüketebilen makrofajlara olgunlaşmasıdır. Bu göç, birden çok etkileşimli oyuncu tarafından kontrol edilen karmaşık bir olgudur, ancak potansiyel olarak önemli olan, miyeloid hücreler içindeki haberci RNA’nın metilasyonudur.
M6A olarak adlandırılan en yaygın mRNA metilasyonu türü, METTL3 enzimi, bu nedenle yazarlar önce miyeloid hücrelerde METTL3 eksikliğinin Alzheimer hastalığı fare modelinde biliş üzerinde herhangi bir etkisinin olup olmadığını sordu. Öyle olduğunu buldular; tedavi edilen fareler, çeşitli bilişsel testlerde daha iyi performans gösterdi; bu etki, miyeloid hücrelerin beyne göçünü engellediklerinde engellenebilecek bir etkiydi.
MRNA metilasyonunun azalması, miyeloid hücre göçünü nasıl destekledi? Yazarlar karmaşık bir mekanizmayı aydınlattı. mRNA ekspresyon modellerinin ve diğer tekniklerin analizi yoluyla, METTL3’ün tükenmesinin, m6A ile modifiye edilmiş mRNA’ları tanıyan ve bunların proteine çevrilmesini destekleyen bir anahtar m6A okuyucu proteinin aktivitesini azalttığını gösterdiler. Bu, başka bir proteinde düşüşe yol açtı ve bu da ATAT1 adı verilen başka bir proteinin üretimini engelledi. ATAT1’in kaybı, asetil gruplarının mikrotübüllere bağlanmasını azalttı ve bu azalma da miyeloid hücrelerin beyne göçünü destekledi, ardından makrofajlara olgunlaşma, amiloid-beta klirensinin artması ve farelerde daha iyi biliş sağladı.
{ 8}”Sonuçlarımız, m6A modifikasyonlarının Alzheimer hastalığının tedavisi için potansiyel hedefler olduğunu gösteriyor” diye sonuçlandırırken, Alzheimer hastalığındaki bu yol hakkında daha keşfedilmeyi bekleyen çok şey olduğuna dikkat çeken yazarlar. mRNA metilasyonunun çok çeşitli aşağı akış hedefleri üzerinde temel bir etkisi olduğundan, bu yoldaki etkili ilaç geliştirme, istenmeyen etkilerden kaçınmak için daha fazla aşağı yönde ilerlemeyi gerektirebilir.
Referans: “Monosit türevli ürünlerde m6A metiltransferaz METTL3 kaybı makrofajlar farelerde Alzheimer hastalığı patolojisini iyileştirir” yazan Huilong Yin, Zhuan Ju, Minhua Zheng, Xiang Zhang, Wenjie Zuo, Yidi Wang, Xiaochen Ding, Xiaofang Zhang, Yingran Peng, Jiadi Li, Angang Yang ve Rui Zhang, 7 Mart 2023, PLOS Biyoloji.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3002017
Finansman: Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı’nın (31801128 – Y.H.L., 81630069, 31771439) bağışlarıyla desteklenmiştir. Y.A.’ya, 82173046’dan Z.R.’ye, 82173162’den Z.X.’ye), Doktora Programı; Başlangıç Araştırma Fonu Xinxiang Tıp Üniversitesi’nden Y.H.L.’ye 505249 hibe ve Ulusal Anahtar Araştırma ve Geliştirme Programı Z.R.’ye 2016YFC1303200 hibe. Fon verenlerin çalışma tasarımında, veri toplama ve analizinde, yayınlama kararında veya taslağın hazırlanmasında hiçbir rolü yoktu.