Alzheimer gibi belirli “tedavi edilemez” hastalıkların tedavisine yönelik bir yol sunabilecek yeni bir teknik geliştirildi. Şu anda, küçük moleküllü ilaçlar bu hastalıklardan sorumlu proteinlere müdahale edememektedir. Ancak araştırmacılar, proteinlere müdahale etmek yerine onları doğrudan hedef alan ve parçalayan bir teknik kullanarak, Alzheimer ile bağlantılı belirli bir proteini hedefleyen ve parçalayan bir bileşik tasarladılar.
Alzheimer dahil belirli hastalıklar , geleneksel küçük moleküllü ilaçlar hastalıklardan sorumlu proteinlere müdahale edemediği için şu anda “uygulanamaz” olarak kabul edilmektedir. Ancak belirli proteinleri – sadece onlara müdahale etmek yerine – özel olarak hedef alan ve parçalayan yeni bir teknik, tedaviye yönelik bir yol sunabilir. ACS Central Science’ta rapor veren araştırmacılar ilk kez, Alzheimer hastalığıyla yakından ilişkili posttranslasyonel olarak değiştirilmiş bir proteini hedefleyen ve parçalayan bir bileşik tasarladılar.
Araştırmacılar, hedeflenen protein bozunmasını (TPD) bir yol olarak araştırıyorlar. tedavisi zor proteinlere, yani inhibitörlerin veya diğer geleneksel tekniklerin başarısız olduğu proteinlere ulaşmak. Bu bozundurucular başlangıçta bir miktar umut vaat etseler de, proteinler oluşturulduktan sonra “post-processing” veya post-translational modifikasyonlardan geçerse işler karmaşıklaşabilir. Şimdiye kadar hiçbir TPD tekniği bu tür proteini hedefleyememiştir.
Yıkılması özellikle avantajlı olabilecek bir protein, çeşitli hücresel sinyal yollarında yer alan ve p38’in gelişimiyle bağlantılıdır. Alzheimer hastalığı. Hastalığı p38’e odaklanarak tedavi etmek için daha önce yapılmış olsa da (klinik deneylerin iki aşamasından geçen bir ilaç adayı dahil), bunlar hedef dışı etkilerden ve sınırlı etkinlikten mustaripti.
Ancak birçok protein gibi, p38, p-p38’i oluşturmak için fosforilasyon da dahil olmak üzere çeviri sonrası modifikasyonlardan geçer. Bu, proteine bir fosfat grubu ekleyerek onu aktive eder ve şeklini değiştirir. Bunun yerine bu forma odaklanarak tedavi daha spesifik hale getirilebilir. Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee ve meslektaşları, ilk kez, p-p38’i hedefleyip parçalayabilen ve potansiyel olarak Alzheimer hastalığını tedavi etmek için yeni bir yol sunabilen bir protein parçalayıcı yaratmak istediler. .
Ekip, p-p38’e özgü birkaç bileşiği taradı ve sonunda hem benzer proteinler hem de inaktive edilmiş formu üzerinde p-p38’in bozulmasını seçici olarak indükleyen PRZ-18002’yi buldu. Aslında PRZ-18002, p38’e benzer 96 farklı protein kinaza karşı test edildiğinde bile seçiciliğini korumuştur. Bileşik, Alzheimer hastalığının fare modellerinin beyinlerine verildiğinde, p38 yolunu aşağı doğru düzenleyerek uzamsal muhakeme dahil olmak üzere bilişsel yetenekleri ve amiloid-beta plaklarının birikmesi gibi hastalıkla ilgili beyin kimyasını iyileştirdi.
Araştırmacılar, bu çalışmanın bir gün Alzheimer hastalığı için yeni bir tedavi sağlayabileceğini ve değiştirilmiş proteinleri de içeren diğer hastalıkların gelecekteki tedavileri için fırsatlar yaratabileceğini söylüyor.
Referans: “Fosforillenmiş p38 Mitojenle Aktifleşen Protein Kinazın Kimyasal Yıkımı (MAPK) olarak Alzheimer Hastalığının Tedavisine Yeni Bir Yaklaşım” 1 Mart 2023, ACS Central Science.
DOI: 10.1021/acscentsci.2c01369
Yazarlar, Kore Hükümeti Ulusal Araştırma Vakfı (MSIT) ve Kore Bilim, ICT ve Gelecek Bakanlığı tarafından finanse edilen Ulusal Araştırma Vakfı’nın Temel Araştırma Laboratuvarı Programı ve Tıbbi Araştırma Merkezi Programı.