Bilim insanları, Alzheimer hastalığında azaltılmış bir nöron düzenleyici mekanizma olan KCC2’nin onarılmasının, farelerde hastalığın bazı bilişsel belirtilerini potansiyel olarak tersine çevirebileceğini keşfetti. Bunun için kullanılan molekül olan CLP290, farelerde pozitif sonuçlar gösterdi ancak insan kullanımına uygun olmadığından, diğer KCC2 aktive edici moleküllerin araştırılmasına yol açtı.
Laval Üniversitesi ve Lethbridge Üniversitesi’nden araştırmacılar Bir hayvan modelinde Alzheimer hastalığına bağlı bazı bilişsel belirtileri başarılı bir şekilde tersine çevirdiler. Bulguları yakın zamanda Brain dergisinde yayınlandı.
“Bu henüz insanlarda kanıtlanmamış olsa da, ortaya çıkardığımız mekanizmanın çok ilginç bir terapötik hedef oluşturduğuna inanıyoruz, çünkü yalnızca ilerlemeyi yavaşlatmakla kalmıyor. Tıp Fakültesi’nde profesör ve Laval Üniversitesi’nin CERVO araştırma merkezinde araştırmacı olan çalışma lideri Yves De Koninck, “Önceki çalışmalar bunu Alzheimer belirtileri ortaya çıkmadan önce bile göstermişti.” Görünen o ki, hastalığa yakalanan kişilerde beyin aktivitesi bozuluyor. “Beyinde nöronal hiperaktivite ve sinyal düzensizliği var. Hipotezimiz, nöronal aktiviteyi düzenleyen bir mekanizmanın, daha spesifik olarak nöronal sinyallerin engellenmesinden sorumlu olanın bozulduğu yönündedir,” diye açıklıyor araştırmacı.
İnsan beynindeki nöronal sinyallerin ana inhibitörü, nörotransmitter GABA’dır. Yardımcı taşıyıcı KCC2 ile yakın işbirliği içinde çalışır. Bu, hücre zarında yer alan, klorür ve potasyum iyonlarını nöronların içi ve dışı arasında dolaştıran bir iyon pompasıdır” diye anımsıyor Profesör De Koninck. Bu iyon pompasını nöronun hücre zarında tutmak patolojiyi yavaşlatabilir veya tersine çevirebilir.
“Hücre zarında KCC2 kaybı nöronal hiperaktiviteye yol açabilir. Bir çalışma, ölen Alzheimer hastalarının beyinlerinde KCC2 seviyelerinin azaldığını zaten göstermiştir. Bu bize Alzheimer hastalığının bir hayvan modelinde KCC2’nin rolünü inceleme fikrini verdi,” diye ekliyor araştırmacı.
Farelerde Umut Verici Sonuçlar
Bunu yapmak için bilim insanları, bir fare çizgisini ifade eden fare çizgileri kullandılar. Alzheimer hastalığının tezahürü. Araştırmacılar, bu fareler dört aylık olduklarında beyinlerinin iki bölgesinde KCC2 seviyelerinin azaldığını buldu: hipokampus ve prefrontal korteks. Bu iki bölge Alzheimer hastalığından muzdarip kişilerde de etkilenmektedir.
Bu sonuçların ışığında, araştırmacılar laboratuvarlarında geliştirilen ve tükenmesini önleyen bir KCC2 aktivatörü olan CLP290 molekülüne yöneldiler. Kısa vadede, bu molekülün zaten düşük KCC2 seviyelerine sahip olan farelere uygulanması, onların uzaysal hafızasını ve sosyal davranışlarını geliştirdi. Uzun vadede CLP290 onları bilişsel gerileme ve nöronal hiperaktiviteye karşı korudu.
Prof. De Koninck, “Sonuçlarımız KCC2 kaybının Alzheimer hastalığına neden olduğunu ima etmiyor” diye ısrar ediyor. “Öte yandan, nöron ölümüne yol açabilecek nöron hiperaktivitesine yol açan iyonik bir dengesizliğe neden olduğu görülüyor. Bu, KCC2 kaybını önleyerek hastalığın belirli belirtilerini yavaşlatabileceğimizi ve hatta belki de tersine çevirebileceğimizi gösteriyor.”
Çeşitli nedenlerden dolayı CLP290 insanlarda kullanılamaz. Profesör De Koninck’in ekibi, Alzheimer hastaları tarafından iyi tolere edilebilecek diğer KCC2 aktive edici molekülleri arıyor.
“Şu anda laboratuvarımızda değerlendirilen yeni moleküller geliştirdik. Bu araştırmaya paralel olarak Alzheimer dışında başka amaçlarla kullanılan ilaçların da KCC2 üzerindeki etkilerini değerlendirmek amacıyla insanlarda test ediyoruz. Mevcut bir ilacın yeniden konumlandırılması, bu yeni terapötik yol üzerinde çalışmayı hızlandıracaktır,” diye vurguluyor araştırmacı.
Referans: “Nöronal klorür ekstrüzyonunun eski haline getirilmesi, Alzheimer hastalığı mutasyonlarıyla bağlantılı bilişsel gerilemeyi tersine çevirir” Yazan: Iason Keramidis, Brendan B McAllister, Julien Bourbonnais , Feng Wang, Dominique Isabel, Edris Rezaei, Romain Sansonetti, Phil Degagne, Justin P Hamel, Mojtaba Nazari, Samsoon Inayat, Jordan C Dudley, Annie Barbeau, Lionel Froux, Antoine G Godin, Majid H Mohajerani ve Yves De Koninck, 8 Ağustos 2023, Brain.
DOI: 10.1093/brain/awad250
Brain’de yayınlanan çalışmanın diğer imzacıları Iason Keramidis, Julien Bourbonnais, Feng Wang, Dominique Isabel, Marie- Laval Üniversitesi’nden Eve Paquet, Romain Sansonetti, Annie Barbeau, Lionel Froux ve Antoine Godin ve Lethbridge Üniversitesi’nden Brendan McAllister, Edris Rezaei, Phil Degagne, Mojtaba Nazari, Samsoon Inayat ve Majid Mohajerani.