Bu sanatçının yorumundaki görüntünün alt kısmında, nöronları (açık yeşil hücreler), sinapsları (sarı renkle vurgulanan bağlantılar) ve mikroglia (mor). Kredi bilgileri: Mike Perkins | Kuzeybatı Pasifik Ulusal Laboratuvarı
Yeni araştırma, merkezi sinir sistemindeki çok sayıda yeni moleküler oyuncu olan APOE’ye yeni bir bakış açısı sağlıyor.
Araştırmacılar, yağla dolu anahtarları tanımlamak için bir teknik geliştirdiler. merkezi sinir sistemi içinde lipoproteinler olarak bilinen parçacıklar, beynin işleyişine yeni bir bakış açısı getiriyor.
Çalışma, iyi bilinen HDL’nin veya “iyi kolesterol” parçacıklarının moleküler kuzenleri olan bu parçacıkların, beyindeki işleyişine yeni bir bakış açısı getirdiğini ortaya çıkardı. Kan dolaşımımız önceden düşünüldüğünden çok daha çeşitlidir. Ekip, bu parçacıklarla bağlantılı 300’den fazla farklı protein tespit etti; bu, daha önce bilinen 16 proteinden önemli bir artış olup, en az 10 farklı aileye aittir.
Bu parçacıklar, yara iyileşmesini ve bağışıklık tepkisini etkileyen proteinler açısından zengindir. ve bilişsel işlevler için önemli olan, nöron adı verilen beyin hücrelerinin oluşturulması ve beslenmesi.
Parçacıklar üzerindeki en yaygın protein, daha çok APOE olarak bilinen apolipoprotein E’dir. APOE’nin yaygın olarak incelenen üç formundan APOE4 olarak bilinen form, insanları daha yüksek Alzheimer hastalığı riskine sokar. APOE4 geninin bir kopyası, bir kişinin demans geliştirme olasılığını yaklaşık dört kat artırıyor; iki kopyaya sahip bir kişi yaklaşık 12 kat daha savunmasızdır.
Sonuçlar yakın zamanda Science Advances dergisinde yayınlandı. Araştırmanın lideri, Enerji Bakanlığı’nın Pasifik Kuzeybatı Ulusal Laboratuvarı’nda protein biyokimyacısı olan John Melchior’dur. Melchior, lipoprotein araştırmalarında liderdir ve APOE4 geninin iki kopyasının taşıyıcısıdır; bu da, proteinin sinir sistemindeki eylemini anlamaya yönelik çalışmalarına kişisel bir teşvik katmaktadır.
“Uzun zamandır biliyorduk. Sinir sisteminde APOE, bu parçacıkların üzerinde emir veren birincil proteindir. Ancak bunun ötesinde pek bir şey bilmiyoruz. Teknolojimiz daha fazlasını öğrenmenin kapısını açıyor,” dedi Melchior.
“APOE4 ne halt ediyor? Büyük soru bu. Neden bir form demans için daha az risk anlamına gelirken, biraz farklı bir form önemli risk taşıyor? Teknolojimiz bize daha fazla cevaba doğru bir adım atıyor” diye ekledi.
APOE: Yağları ve proteinleri bir araya getiriyor
Lipoproteinler, yağ ve proteinleri taşıdıkları dolaşım sistemindeki çalışmalarıyla tanınır. kolesterol. Pek çok kişi tarafından “iyi kolesterol” ve “kötü kolesterol” olarak bilinen HDL ve LDL’yi kan dolaşımında tespit etmek bilim insanları için kolaydır çünkü oradaki moleküller bol miktarda bulunur.
Ancak sinir sistemindeki lipoproteinler çok daha tarayıcıdır. kandaki konsantrasyonun yüzde 1’inden daha azında bulunur. Eylemleri, hatta sinir sistemindeki varlıkları bile bir gizemdi. Bilim insanları, bu yağ ve protein toplarının birbirine sarılarak kan dolaşımında dolaştığını ve kolesterol ile besin maddelerinin taşınması gibi her türlü önemli işlevi yerine getirdiğini biliyor.
Merkezi sinir sistemindeki parçacıklar üzerinde APOE üstün gelir, lipitleri ve diğer proteinleri bir arada tutmak için bir iskele görevi görür. Aynı zamanda görevlerini yerine getirmek için bu besin açısından zengin lipitleri ve moleküler işbirlikçilerin (yüzeyindeki protein gruplarının) koleksiyonlarını sinir sistemi boyunca taşır. Proteinler, hücreleri onarmak, genleri açmak veya kapatmak veya demans gelişimiyle ilişkili iyi bilinen bir molekül olan amiloid-beta işlemeyi düzenlemek gibi şeyler yapabilen özel araçlardır. Çalışma, APOE’nin bu araçları ihtiyaç duyulan yere ulaştırmak için farklı parçacıklar üzerinde bir araya getirebileceğini öne sürüyor.
Ancak bir veya iki APOE4 kopyasına sahip kişilerde bir şeylerin ters gitmesi ve bunamaya yol açması daha muhtemeldir. Bilim insanları bunun ne olduğunu bilmiyor.
Bilim insanları, APOE4’ün Parkinson ve Huntington hastalıkları, multipl skleroz, amyotrofik lateral skleroz ve hatta travmatik beyin hasarı gibi diğer nörolojik durumlarda rol oynadığından şüpheleniyorlar.
Lipoproteinler sinir sisteminde daha az yaygın olduğundan, araştırmacılar ya bunları incelemek için inanılmaz derecede büyük miktarda beyin omurilik sıvısına ihtiyaç duyuyor ya da bilim adamları nadir molekülleri tespit etmek için yeni bir yol geliştiriyorlar. Melchior’un ekibi de bunu yaptı ve omurilik sıvısındaki lipoproteinleri etiketlemek için yeni bir floresan teknolojisi yarattı.
Ekip, bir mililitre omurilik sıvısının yalnızca üçte birini (yağmur damlasındakinden çok daha az sıvı) inceledi ve 303 farklı 303 farklı şey keşfetti. Kütle spektrometresi kullanılarak parçacık aileleri boyunca proteinler. Çoğu, sinir sistemindeki bu parçacıkların üzerinde daha önce hiç tespit edilmemişti.
Sağlam bir başlangıç ve sonraki adımlar: lipoproteinler ve nörolojik hastalıklar
“Şimdi işin eğlenceli kısmı geliyor” dedi Melchior. “Alzheimer hastalığı ve muhtemelen multipl skleroz ve Parkinson hastalığı gibi diğer hastalıklar hakkında daha fazla bilgi edinmek için teknolojimizi klinisyenlerin kullanımına açmak istiyoruz.
“Dondurucularda bekleyen beyin omurilik sıvısı örnekleri var ve elimizde bunları analiz etmenin yeni bir yolu. Bunları araştırmak için diğer araştırma ekipleriyle birlikte çalışmayı çok isteriz. Bu koşullarda lipoproteinlerin profilini çıkarmaya ne kadar erken başlarsak, hastalık patolojisindeki rollerini o kadar çabuk anlayabilir ve tedavi hedeflerini belirleyebiliriz,” diye ekledi Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi ve Cincinnati Üniversitesi’nde ortak görevlerde bulunan Melchior.{ 4}
Makalenin ilk yazarı, verilerin hesaplamalı analizinin çoğunu yapan PNNL bilim adamı Nathaniel Merrill’dir. Merrill, olağanüstü derecede karmaşık veri kümelerini çözmeye yardımcı olacak hesaplama araçları tasarladı. Bu, farklı parçacık popülasyonlarında hangi proteinlerin bir arada bulunma olasılığının yüksek olduğunu ve bu proteinlerin merkezi sinir sisteminde kontrol ettiği süreçlerin neler olduğunu içerir.
Referans: “İnsan beyin omurilik sıvısı, merkezi sinir sisteminde rol oynayan proteinlerle zenginleştirilmiş çeşitli lipoprotein alt türleri içerir. Sistem sağlığı” yazan: Nathaniel J. Merrill, W. Sean Davidson, Yi He, Ivo Díaz Ludovico, Snigdha Sarkar, Madelyn R. Berger, Jason E. McDermott, Linda J. Van Eldik, Donna M. Wilcock, Matthew E. Monroe, Jennifer E. Kyle, Kimberley D. Bruce, Jay W. Heinecke, Tomas Vaisar, Jacob Raber, Joseph F. Quinn ve John T. Melchior, 30 Ağustos 2023, Science Advances.
DOI: 10.1126/sciadv. adi5571
Çalışma, Cincinnati Üniversitesi, OHSU, Washington Üniversitesi, Kentucky Üniversitesi, Colorado Üniversitesi, VA Portland Sağlık Sistemi ve PNNL’den araştırmacıları bir araya getirdi. PNNL yazarları arasında Melchior ve Merrill’in yanı sıra Ivo Díaz Ludovico, Snigdha Sarkar, Madelyn Berger, Jason McDermott, Matthew Monroe ve Jennifer Kyle da yer alıyor.
Çalışma, Pasifik Kuzeybatı Biyomedikal İnovasyonu’nun bir parçası olarak yapıldı. PNNL ve OHSU bilim insanları ve doktorlarının hastalıkları araştırmak ve yenilikçi tedaviler geliştirmek amacıyla temel bilimi ve klinik deneyimi bir araya getirmek için birlikte çalıştığı Ortak Laboratuvar veya PMedIC. Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (1R03AG070480, P01HL128203, R01AG079217, P30AG066518) ve OHSU Tıp Fakültesi tarafından finanse edildi.
Projeye NIH’den erken destek verilmesi çok önemliydi, diyor W. Sean Davidson. Cincinnati Üniversitesi, ortak yazar ve dolaşım sistemindeki lipoproteinler konusunda uzman.
“Diğer alanlarda (bizim durumumuzda kardiyovasküler) finanse edilen laboratuvarlara izin veren Özel İlgi Bildirimi programından yararlandık. hastalık — yeni teknolojileri Alzheimer hastalığına dönüştürmek için. Bu, çılgın bir fikri beyindeki lipoproteinleri analiz etmenin heyecan verici yeni bir yoluna dönüştürmeyi mümkün kıldı” dedi Davidson.