Bakterilerin neden olduğu bir tehdidi sembolize etmek için albisidin bağlayıcı cebi, antibiyotik hapı ve Petri kabını temsil eden bir heykel. Kredi: Alina Kurokhtina
Zararlı bakterileri benzersiz bir şekilde öldürme yöntemiyle bitkilerden elde edilen güçlü bir toksin, on yıllardır en umut verici yeni antibiyotiklerden biri olarak tanımlanmıştır.
Albicidin, bir Yeni antibiyotik, şeker kamışında yıkıcı yaprak yanık hastalığına neden olan bitki patojeni Xanthomonas albilineans tarafından üretildi. Toksinin, bitkiye saldırarak patojenin yayılmasına yardımcı olduğuna inanılıyor. Albisidinin, E. coli ve S. aureus gibi ilaca dirençli süper mikroplar da dahil olmak üzere zararlı bakterilere karşı oldukça etkili olduğu gösterilmiştir.
Antibiyotik potansiyeline ve klinik öncesi deneylerdeki düşük toksisitesine rağmen, albisidinin farmasötik gelişimi engellendi çünkü bilim adamları onun hedefi olan bakteriyel enzim DNA giraz (giraz) ile nasıl etkileşime girdiğini tam olarak bilmiyorlardı. Bu enzim DNA’ya bağlanır ve bir dizi zarif hareketle onu büker; bu, hücrelerin düzgün çalışması için hayati önem taşıyan ve süper sarmal olarak bilinen bir işlemdir.
Şimdi, Dr. Dmitry Ghilarov’un John Innes’deki araştırma grubu Centre, Technische Universität Berlin, Almanya’dan Prof. Roderich Süssmuth ve Polonya Jagiellonian Üniversitesi’nden Prof. Jonathan Heddle’ın laboratuvarlarının yanı sıra, giraza bağlı albisidin’in ilk anlık görüntüsünü elde etmek için kriyo-elektron mikroskobundaki gelişmelerden yararlandı.
Albisidinin, hem giraz hem de DNA ile benzersiz bir şekilde etkileşime girmesini sağlayan bir L şekli oluşturduğunu gösterdi. Bu durumda, giraz artık DNA uçlarını bir araya getirmek için hareket edemez. Albisidinin etkisi, iki vites arasında atılan bir İngiliz anahtarına benzer.
Albisidinin girazla etkileşime girme şekli, mevcut antibiyotiklerden yeterince farklıdır ki, molekül ve türevleri muhtemelen mevcut birçok antibiyotiğe karşı etkilidir- dirençli bakteriler.
“Etkileşimin doğası gereği, albisidin enzimin gerçekten önemli bir bölümünü hedefliyor ve bakterilerin buna karşı direnç geliştirmesi zor görünüyor” dedi Dr. Ghilarov. “Artık yapısal bir anlayışa sahip olduğumuza göre, bu bağlayıcı cepten daha fazla yararlanmaya bakabilir ve etkinliğini ve farmakolojik özelliklerini iyileştirmek için albisidin üzerinde daha fazla değişiklik yapabiliriz.”
Bu çalışma zaten başladı: ekip gözlemlerini kullandı Geliştirilmiş özelliklere sahip antibiyotiğin varyasyonlarını kimyasal olarak sentezlemek. Testlerde bu varyantlar, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ve Salmonella typhimurium gibi en tehlikeli hastane kaynaklı bakteriyel enfeksiyonlara karşı etkiliydi.
Dr. Ghilarov şunları söyledi: “Bunun, yıllardır en heyecan verici yeni antibiyotik adaylarından biri olduğuna inanıyoruz. Küçük konsantrasyonlarda son derece yüksek etkinliğe sahiptir ve florokinolonlar gibi yaygın olarak kullanılan antibiyotiklere dirençli olanlar dahil olmak üzere patojenik bakterilere karşı oldukça güçlüdür.”
“Bu molekül onlarca yıldır var”, diye devam etti Dr. Ghilarov, “Şimdi kriyo-elektron mikroskobundaki gelişmeler, en ayrıntılı protein-DNA komplekslerinin yapılarını bile belirlemeyi mümkün kıldı. Molekülün hedefine bağlı olduğunu ve nasıl çalıştığını ilk gören kişi olmak çok büyük bir ayrıcalık ve bir bilim insanı olarak alınabilecek en büyük ödül. Ancak bu iş büyük bir ekip çalışması ve bunu Avrupalı meslektaşlarımız olmadan yapamazdık.”
Bu araştırmanın bir sonraki adımı, akademik ve endüstriyel işbirlikçilerle iletişime geçmek ve araştırmayı üstlenmek için fon aramaktır. insan klinik deneylerine doğru. Bu, küresel bir antimikrobiyal direnç tehdidi olan AMR karşısında acilen ihtiyaç duyulan yeni bir antibiyotik sınıfının geliştirilmesine yol açabilir.
Albisidin – nasıl çalışır?
Albisidin, hem bitkilerde hem de bakterilerde bulunan DNA giraz (veya kısaca “giraz”) adı verilen bir enzimi hedefler. Bu enzim DNA’ya bağlanır ve bir dizi zarif hareketle onu büker (süper sarma olarak bilinen bir süreç) – hücrelerin düzgün çalışması için hayati bir süreç. Bununla birlikte, giraz bir Aşil topuğuna sahiptir; işini yapmak için DNA çift sarmalını bir an için kesmesi gerekir. Kırık DNA hücre için öldürücü olduğu için bu tehlikelidir. Normalde giraz, çalışırken iki DNA parçasını hızla tekrar bir araya getirir, ancak albisidin bunun olmasını engelleyerek DNA’nın kırılmasına ve bakteriyel ölüme neden olur.
Anti-Mikrobiyal Direnç (AMR)
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ve Salmonella typhimurium gibi çoklu ilaca dirençli patojenler, COVID-19 pandemisi tarafından daha da kötüleşen tehlikeli bir sağlık hizmeti yükü oluşturur.
Dirençli patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar, hastanelerin yoğun bakım ünitelerinde önde gelen ölüm nedenlerinden biridir ve bazı türler pan-dirençli hale gelir. Gram-negatif ilaca dirençli patojenler, 2019’da 50.000 ölümün nedeniydi.
Bu tehditle mücadele etmek için acilen ihtiyaç duyulan yeni ilaçlara rağmen, ilaç keşif programları birkaç on yıldır yeni antibiyotik sınıfları sağlamadı.
Referans: Elizabeth Michalczyk, Kay Hommernick, Iraj Behroz, Marcel Kulike, Zuzanna Pakosz-Stępień, Lukasz Mazurek, Maria Seidel, Maria Kunert, Karine Santos, “Peptit antibiyotik albisidin ile topoizomeraz zehirlenmesinin moleküler mekanizması” Holger von Moeller, Bernhard Loll, John B. Weston, Andi Mainz, Jonathan G. Heddle, Roderich D. Süssmuth ve Dmitry Ghilarov, 23 Ocak 2023, Nature Catalysis.
DOI: 10.1038/s41929-022-00904 -1