Beyin bölgesinin hipokampus olarak adlandırılan bu mikroskop görüntüsü, görülen katmanları oluşturmak için uzantılarını dışarı gönderen esrardan türetilen CBD, GPR55 (kırmızı) ve beyin hücreleri (mavi) tarafından hedeflenen proteini göstermektedir. görüntüde Hipokampusun birbirine bağlı doğası, onu nöbetlerin başlaması ve yayılması için önemli bir bölge haline getirir. Kredi: Tsien ve diğerleri, Cell Press’in izniyle
Araştırma bulguları, gelecekteki uyuşturucular için belirli hedefler önermektedir.
Esrarda bulunan bir madde olan kannabidiolün (CBD) önceden bilinmeyen bir şekilde Pediatrik epilepsinin tedaviye dirençli pek çok formunda nöbetleri azalttığı yeni bir bilimsel çalışmayla ortaya çıktı.
NYU Grossman Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar tarafından yönetilen araştırma, CBD’nin lizofosfatidilinositol (LPI) adlı bir molekül tarafından taşınan sinyalleri bloke ettiğini buldu. Nöron adı verilen beyin hücrelerinde bulunan LPI’nin, normal işlevin bir parçası olarak sinir sinyallerini güçlendirdiği düşünülür, ancak hastalık tarafından ele geçirilerek nöbetlere neden olabilir.
13 Şubat’ta Neuron dergisinde çevrimiçi olarak yayınlanan çalışma, CBD’nin LPI’nin hipokampus adı verilen bir beyin bölgesindeki sinir sinyallerini yükseltme yeteneğini bloke ettiği önceki bulgu. Mevcut bulgular ilk kez LPI’nin nöbetlere karşı gelen sinyalleri zayıflattığını ve CBD tedavisinin değerini daha fazla açıkladığını öne sürüyor.
“Sonuçlarımız, yeni tedavi yaklaşımlarının araştırılmasına yönelik pek çok çıkarımla birlikte, alanın nöbete neden olan merkezi bir mekanizma hakkındaki anlayışını derinleştiriyor” dedi. NYU Langone Health.
“Çalışma, yalnızca CBD’nin nöbetleri nasıl karşıladığını değil, daha geniş anlamda beyindeki devrelerin nasıl dengelendiğini de netleştirdi” diye ekledi Tsien. “Otizm ve şizofrenide ilgili dengesizlikler mevcuttur, bu nedenle makalenin daha geniş bir etkisi olabilir.”
Hastalığa Neden Olan Döngü
Araştırmanın sonuçları, her bir nöronun nasıl “ateşleyerek” bir mesaj gönderdiğine dayanıyor. Bir nöronal yoldaki bir sonraki hücreye bağlayan boşluk olan bir sinapsa ulaşana kadar kendi uzantısı boyunca elektrik darbesi. Darbe, sinapstan önce hücrenin sonuna ulaştığında, sıradaki bir sonraki hücreyi etkilemek için boşluk boyunca yüzen nörotransmiterler adı verilen bileşiklerin salınmasını tetikler. Geçiş sırasında, bu tür sinyaller ya hücreyi ateşlemeye teşvik eder (uyarma) ya da ateşlemeyi frenler (inhibisyon). İkisi arasındaki denge, beyin işlevi için gereklidir; çok fazla uyarma nöbetleri teşvik eder.
Yeni çalışma, genellikle ince uçlu elektrotlarla bilgi taşıyan elektrik akımı akışlarını ölçerek nöbetlerin ardındaki mekanizmaları keşfetmek için birkaç kemirgen modelini inceledi. Diğer deneyler, ana sinyal partnerini genetik olarak kaldırarak veya nöbetleri takiben LPI salınımını ölçerek LPI’nin etkisine baktı.
Testler, LPI’nin G- adlı bir proteine bağlanarak sinir sinyallerini etkilediğine dair geçmişteki bulguları doğruladı. nöron hücresi yüzeylerinde birleştirilmiş reseptör 55 (GPR55). Bu LPI-GPR55 presinaptik etkileşiminin hücre içinde kalsiyum iyonlarının salınmasına neden olduğu ve bunun da hücreleri ana uyarıcı nörotransmiter olan glutamatı salmaya teşvik ettiği bulundu. Ayrıca LPI, sinapsın diğer tarafında GPR55’i aktive ettiğinde, inhibisyon için gerekli proteinlerin tedarikini ve uygun düzenlemesini azaltarak inhibisyonu zayıflattı. Yazarlar, toplu olarak, bunun uyarılabilirliği artırmak için “tehlikeli” iki uçlu bir mekanizma oluşturduğunu söylüyor.
Araştırma ekibi, farelerin GPR55’ten yoksun olacak şekilde genetik olarak değiştirilmesinin veya farelerin nöbete neden olan uyaranlardan önce bitki kaynaklı CBD ile tedavi edilmesinin, hem uyarıcı hem de inhibe edici sinaptik aktarım üzerindeki LPI aracılı etkileri bloke ettiğini buldu. Önceki çalışmalar GPR55’i CBD’nin nöbet azaltıcı bir hedefi olarak göstermiş olsa da, mevcut çalışma daha ayrıntılı, önerilen bir etki mekanizması sağladı.
Yazarlar, CBD’nin nöbetlerin arttığı bir “pozitif geri bildirim döngüsünü” bloke ettiğini öne sürüyor. Muhtemelen daha fazla nöbeti teşvik eden LPI-GPR55 sinyali, bu da hem LPI hem de GPR55 düzeylerini artırır. Önerilen kısır döngü, tekrarlayan epileptik nöbetleri açıklayabilecek bir süreç sağlar, ancak bunu doğrulamak için gelecekteki araştırmalara ihtiyaç vardır.
Ayrıca, mevcut çalışmada bitki bazlı kanabinoid CBD incelendi, ancak yazarlar LPI’nın bu durumun bir parçası olduğunu belirtiyor. insan dokularında doğal olarak bulunan 2-Araşidonoilgliserol (2-AG) gibi “endokannabinoidleri” içeren bir sinyal ağının. LPI ve 2-AG hedef reseptörleri de CBD tarafından düzenlenir, ancak sinapsta farklı etkileri vardır. LPI, gelen elektrik sinyallerini güçlendirirken, 2-AG gibi endokannabinoidler, sinir hücrelerinden nörotransmiterlerin salınmasını azaltarak beyin aktivitesindeki artışlara yanıt verir. İlginç bir şekilde, LPI ve 2-AG, enzimlerin eylemleriyle birbirine dönüştürülebilir.
“Teorik olarak beyin, pro-eksitatör LPI ile 2-AG’nin restoratif eylemleri arasında geçiş yaparak aktiviteyi kontrol edebilir” dedi. ilk çalışmanın yazarı Evan Rosenberg, PhD, Tsein’ın laboratuvarında doktora sonrası akademisyen. “İlaç tasarımcıları, nöbetleri kontrol altına almak için ek bir yaklaşım olarak, LPI üretimini destekleyen veya 2-AG’ye dönüşümünü destekleyen enzimleri engelleyebilir. LPI ayrıca nöbetlerin bir biyolojik belirteci veya CBD’ye klinik yanıtın öngörücüsü olarak hizmet ederek gelecekteki bir araştırma alanı sağlayabilir.”
Referans: “Cannabidiol, hipokampal hiperaktiviteye karşı koymak için eksitatör-inhibitör oranı modüle eder”, Evan C. Rosenberg , Simon Chamberland, Michael Bazelot, Erica R. Nebet, Xiaohan Wang, Sam McKenzie, Swati Jain, Stuart Greenhill, Max Wilson, Nicole Marley, Alejandro Salah, Shanice Bailey, Pabitra Hriday Patra, Rebecca Rose, Nicolas Chenouard, Simón(e) D. Sun, Drew Jones, György Buzsáki, Orrin Devinsky, Gavin Woodhall, Helen E. Scharfman, Benjamin J. Whalley ve Richard W. Tsien, 13 Şubat 2023, Neuron.
DOI: 10.1016/j.neuron .2023.01.018
Tsien ve Rosenberg’in yanı sıra, NYU Langone Health’teki Sinirbilim ve Fizyoloji Bölümü ve Sinirbilim Enstitüsü’ndeki çalışma yazarları Simon Chamberland, Erica Nebet, Xiaohan Wang, Sam McKenzie, Alejandro Salah idi. , Nicolas Chenouard, Simon Sun ve György Buzsáki. Ayrıca NYU Langone yazarları, Nöroloji Bölümünden Orrin Devinsky, İleri Araştırma Teknolojileri Bölümünden Rebecca Rose ve Biyokimya ve Moleküler Farmakoloji Bölümünden Drew Jones idi. Ayrıca çalışma yazarları, Reading Üniversitesi, Hopkins Yaşam Bilimleri Binası, Whiteknights, Reading, Birleşik Krallık’taki Kimya, Gıda ve Beslenme Bilimleri ve Eczacılık Okulu’ndan Michael Bazelot, Shanice Bailey, Pabitra Hriday Patra ve Benjamin Whalley; NYU’da Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi, Nörobilim ve Fizyoloji ve Psikiyatri Bölümlerinde Swati Jain ve Helen Scharfman ve Nathan Kline Psikiyatrik Araştırma Enstitüsü Demans Araştırma Merkezi; Stuart Greenhill, Max Wilson, Nicole Marley ve Birleşik Krallık, Birmingham’daki Aston Üniversitesi’ndeki Aston Neuroscience Institute, School of Life and Health Sciences’tan Gavin Woodhall.
Bu çalışma, Ruth L. Bireysel Doktora Öncesi MD/PhD’ler (F30 NS100293), NYU MSTP Eğitim Bursu (T32GM007308) ve Ulusal Sağlık Enstitüleri hibesi (NIMH) 5R37MH071739 için Kirschstein Ulusal Araştırma Hizmeti Ödülleri (NRSA), NIDA hibesi DA040484-01 , Simons Vakfı, Savunmasız Beyin Projesi, FACES (Finding a Cure for Epilepsy & Seizures), Charles H. Revson Biyomedikal Bilim Kıdemli Bursu, Beyin ve Davranış Araştırma Vakfı’ndan Andrew Ellis ve Emily Segal Araştırmacı Grant, doktora sonrası Fonds de Recherche du Québec – Santé’den (FRQS) burs ve NIMH’den K99/R00 Bağımsızlığa Giden Yol Ödülü (1K99MH126157-01). NYU Metabolomics Core ve Experimental Pathology Research Laboratory Core hizmetleri, Perlmutter Kanser Merkezi Destek Hibesi P30CA016087 tarafından desteklenmiştir.