Epilepsi, tekrarlayan nöbetlerle karakterize nörolojik bir hastalıktır. Nöbetler, beyindeki elektriksel ve kimyasal aktivitenin geçici olarak bozulmasıdır ve kasılmalar, kas kasılmaları, bilinç kaybı ve davranış değişiklikleri gibi fiziksel semptomlara yol açar. Dünya çapında 65 milyondan fazla insanı etkilediği tahmin ediliyor.
Uluslararası araştırma ekipleri, pediatrik nöbetlerin yeni bir nedenini ortaya çıkardı: Mozaizm, aynı bireydeki hücrelerin farklı genetik bileşimlere sahip olduğu bir durum .
Nüfusun yaklaşık %4’ü epilepsiden etkileniyor ve bu da onu çocuklar arasında en yaygın beyin bozukluklarından biri yapıyor. Modern tıp hastaların çoğunda nöbetleri önlemede etkili olsa da ne yazık ki epilepsi hastalarının %20’si tedaviye yanıt vermiyor.
Bazı durumlarda epilepsinin nedeni hasarlı veya anormal doku parçalarından kaynaklanabilir. “kortikal gelişim malformasyonları” (MCD) olarak bilinen beyin dokusu. Bu MCD’ler çeşitli nörogelişim bozukluklarına neden olur. Yamanın cerrahi rezeksiyon veya çıkarılması nöbetleri iyileştirebilir ve nörolojik sonuçları iyileştirmek için epilepsi cerrahisi artık modern tıbbi silahların önemli bir parçasıdır, ancak yamalara neden olan şey büyük ölçüde bir sır olarak kalmıştır.
Yakın zamanda Nature Genetics’te yayınlanan makale, Kaliforniya Üniversitesi San Diego Tıp Fakültesi ve Rady Çocuk Genomik Tıp Enstitüsü araştırmacıları, dünya çapında 20’den fazla çocuk hastanesinden oluşan uluslararası bir konsorsiyumla işbirliği yaparak, MCD’nin genetik nedenlerini anlamada önemli bir atılım bildirdi.
Fokal Kortikal Displazi Nörogenetik Konsorsiyumu üyeleri, potansiyel genetik nedenler aramak için ebeveyn izniyle çeşitli MCD türlerindeki çocuklardan alınan 283 beyin rezeksiyonunu inceledi. Bu çocuklardaki çoğu beyin dokusu normal olduğu için bilim adamları, genetik somatik mozaikçilik olarak adlandırılan bir fenomen olan, beyin hücrelerinin küçük bir alt kümesinde bulunan mutasyonlara odaklandı.
“Bu, on yıl süren bir yolculuktu ve farklı ülkelerden uzmanları bir araya getirdi. UC San Diego Tıp Okulu’nda Rady Nörobilim Profesörü ve Rady Çocuk Genomik Tıp Enstitüsü’nde nörobilim araştırmaları direktörü olan kıdemli çalışma yazarı MD Joseph Gleeson. “Yakın zamana kadar çoğu hastane, genetik nedenlerle rezeke edilmiş beyin dokusu üzerinde çalışma yapmıyordu. Konsorsiyum, yüksek verimli mozaikçilik analizi için doku depolamak amacıyla bir biyobanka düzenledi.”
UC San Diego liderliğindeki uluslararası bir konsorsiyum, bir hastalığın genetik sürücülerinden en azından bazılarını belirledi. Pediatrik epilepsinin gizemli formu. Kredi: UC San Diego Sağlık Bilimleri
Gleeson ve meslektaşları tarafından yapılan önceki araştırma, mTOR sinyal yolağındaki genetik somatik mozaikçiliğin katkıda bulunan bir faktör olduğunu göstermiştir, dedi eş-ilk yazar Changuk Chung, PhD, doktora sonrası araştırmacı Gleeson lab.
“Ancak hastaların çoğuna teşhis konulmamış durumda ve bu da tedaviyi engelliyor. Yalnızca kohort boyutunu büyük ölçüde genişleterek ve sonuçların anlamlı olabilmesi için yöntemleri iyileştirerek tespit edilebilen gizli mutasyonları test ettik. Teknik ve lojistik darboğazları çözmek için işbirliği yaptık. Parçalar yerine oturdu, ancak 10 yıl sürdü.”
Ekip, Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin sponsorluğunda Beyin Somatik Mozaikçiliği Ağı tarafından geliştirilen son teknoloji somatik mozaik algoritmaları kullanarak yoğun genomik keşif gerçekleştirdi. UC San Diego üyesidir.
Gleeson’ın laboratuvarında doktora sonrası bilim insanı olan eş-ilk yazar Xiaoxu Yang, Ph.D., “Hücrelerin yüzde 1’indeki mutasyonları tespit etmek için elimizden gelenin en iyisini yaptık” dedi. . “Başlangıçta başarısız olduk. Bu sorunları çözmek için, duyarlılık ve özgüllükteki engelleri aşmak amacıyla yeni yapay zeka yöntemleri geliştirmemiz gerekiyordu.”
Ekip sonuçta somatik beyin mutasyonları taşıyan 69 farklı gen belirledi ve bunların çoğu daha önce hiç rapor edilmedi. MCD.
Birinci yazar Chung, “Kanser alanıyla paralellikler kurabiliriz çünkü bu mutasyonlar hücresel işlevi bozar ve çıkarılmaları gerekir,” dedi. “Ancak, kanser hücrelerinin aksine, beyin hücreleri çoğunlukla bölünmez, bu nedenle bu hücreler epileptik nöbetleri uyararak yaramazlık yapar. Ortaya çıkan soru, yeni bulunan gen mutasyonlarının MCD hastalığına neden olmaya yeterli olup olmadığıydı.”
Gleeson, bilim adamlarının genlerin kalsiyum sinyali, gen ifadesi ve sinaptik işlevler üzerinde birleştiğini bulduğunu söyledi ve mutasyonlar bir fare modeline dahil edildiğinde, hastalarda görülenlere benzer anormallikler gözlendi. Çalışmanın yazarları, bulguların MCD hastalığının teşhisini iyileştirmek ve tedavilerini geliştirmek için kullanılabileceğini öne sürüyor.
Gleeson, “Hasta beyinlerindeki MCD genleri, kortikal gelişim sırasında kritik roller sergiledi” dedi. “Bu bulgular, MCD için yeni moleküler sınıflandırmalara ve nihayetinde epilepsi için kişiselleştirilmiş tedavilere yol açabilir.”
Referans: “Kortikal gelişim malformasyonlarındaki somatik mutasyonların kapsamlı multi-omik profili”, yazan Changuk Chung, Xiaoxu Yang , Taejeong Bae, Keng Ioi Vong, Swapnil Mittal, Catharina Donkels, H. Westley Phillips, Zhen Li, Ashley P. L. Marsh, Martin W. Breuss, Laurel L. Ball, Camila Araújo Bernardino Garcia, Renee D. George, Jing Gu, Mingchu Xu, Chelsea Barrows, Kiely N. James, Valentina Stanley, Anna S. Nidhiry, Sami Khoury, Gabrielle Howe, Emily Riley, Xin Xu, Brett Copeland, Yifan Wang, Se Hoon Kim, Hoon-Chul Kang, Andreas Schulze-Bonhage, Carola A. Haas, Horst Urbach, Marco Prinz, David D. Limbrick Jr., Christina A. Gurnett, Matthew D. Smyth, Shifteh Sattar, Mark Nespeca, David D. Gonda, Katsumi Imai, Yukitoshi Takahashi, Hsin-Hung Chen, Jin-Wu Tsai, Valerio Conti, Renzo Guerrini, Orrin Devinsky, Wilson A. Silva Jr., Helio R. Machado, Gary W . Mathern, Alexej Abyzov, Sara Baldassari, Stéphanie Baulac, Focal Cortical Displasia Neurogenetics Consortium, Brain Somatic Mosaicism Network ve Joseph G. Gleeson, 12 Ocak 2023, Nature Genetics.
DOI: 10.1038/s41588-022-01276 -9
Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri, San Diego Süper Bilgisayar Merkezi ve UC San Diego Genomik Tıp Enstitüsü tarafından finanse edildi.