Harvard Tıp Okulu araştırmacıları tarafından yürütülen bir araştırma, bakterilerin beynin koruyucu katmanlarını aşarak son derece ölümcül bir hastalık olan menenjite neden olduğunu keşfetti. Araştırmacılar, bakterilerin, enfeksiyonun yayılmasına izin vererek bağışıklık tepkisini bastırmak için meninkslerdeki sinir hücrelerini kullandığını buldular. Çalışma, sinir hücreleri tarafından salınan bir kimyasal ve bloke edildiğinde kaskadı kesebilen ve bakteri istilasını önleyebilen bir bağışıklık hücresi reseptörü tanımladı. Daha fazla araştırma yoluyla çoğaltılırsa, bu bulgular tedavisi zor olan bu durum için tedavilere yol açabilir. Tedaviler, bakteriler beynin derinliklerine yayılmadan önce enfeksiyonun erken aşamalarını hedef alacaktır.
Çalışma, bakterilerin menenjite neden olmak için sinir ve bağışıklık hücreleri arasındaki karışmayı kaçırdığını göstermektedir.
Harvard Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar tarafından yürütülen yeni bir araştırma, bakterilerin beynin koruyucu katmanlarını (beyin zarı) aşıp beyin enfeksiyonuna veya oldukça ölümcül bir hastalık olan menenjite neden olmasına olanak tanıyan adım adım aşamayı ayrıntılarıyla açıklıyor.{4 }
Fareler üzerinde yürütülen ve yakın zamanda Nature dergisinde yayınlanan araştırma, bakterilerin beyin zarındaki sinir hücrelerini kullanarak bağışıklık tepkisini bastırdığını ve enfeksiyonun beyne yayılmasına izin verdiğini gösteriyor.
“Biz Blavatnik’te immünoloji profesörü olan kıdemli yazar Isaac Chiu, “beynin koruyucu sınırlarında, bakteriler tarafından enfeksiyona neden olmak için kaçırılan bir nöroimmün ekseni belirledik – bakterilerin hayatta kalmasını sağlayan ve yaygın hastalığa yol açan akıllı bir manevra” dedi. HMS Enstitüsü.
Bilim adamları, bakterilerin beyni işgal etmek ve menenjite neden olmak için kullandıkları manevraları belirlediler. Burada gösterilenler, beynin meninksler olarak bilinen koruyucu katmanlarındaki ağrı alıcılarıdır (kırmızıyla). Ağrı reseptörleri, bakteriler tarafından etkinleştirildiğinde, makrofajlar (mavi) olarak bilinen bağışıklık hücrelerinin normal koruyucu işlevlerini devre dışı bırakan ve beynin savunmasını zayıflatan bir kimyasal salgılar. Kredi: Chiu Lab/Harvard Tıp Fakültesi
Çalışma, enfeksiyona yol açan bu moleküler olaylar zincirinde iki merkezi oyuncu tanımlıyor: sinir hücreleri tarafından salınan bir kimyasal ve bu kimyasal tarafından bloke edilen bir bağışıklık hücresi reseptörü. Çalışma deneyleri, herhangi birinin bloke edilmesinin, ardışık düzeni kesintiye uğratabileceğini ve bakteri istilasını engelleyebileceğini gösteriyor.
Daha fazla araştırmayla çoğaltılırsa, yeni bulgular, tedavisi zor olan bu durum için çok ihtiyaç duyulan tedavilere yol açabilir. hayatta kalanları ciddi nörolojik hasarla bırakır.
Bu tür tedaviler, bakteriler beynin derinliklerine yayılmadan önce enfeksiyonun kritik erken aşamalarını hedefler.
“Meninksler, patojenlerden önceki son doku bariyeridir. Chiu laboratuvarında eski bir doktora sonrası araştırmacı olan ve şu anda St. . Louis.
Yeni tedavilere ihtiyaç duyan inatçı bir hastalık
ABD Hastalık Kontrol Merkezlerine göre her yıl dünya çapında 1,2 milyondan fazla bakteriyel menenjit vakası meydana geliyor ve Önleme. Tedavi edilmezse, ona yakalanan 10 kişiden yedisini öldürür. Tedavi, ölüm oranını 10 kişiden üçe indirebilir. Ancak, hayatta kalanlardan beşte biri işitme veya görme kaybı, nöbetler, kronik baş ağrısı ve diğer nörolojik sorunlar gibi ciddi sonuçlarla karşılaşıyor.
Mevcut tedaviler — antibiyotikler enfeksiyonla ilişkili enflamasyonu evcilleştiren bakteri ve steroidleri öldürür – özellikle tanıdaki gecikmeler nedeniyle tedaviye geç başlanırsa, hastalığın en kötü sonuçlarını savuşturmada başarısız olabilir. İltihabı azaltan steroidler, bağışıklığı bastırma, korumayı daha da zayıflatma ve enfeksiyonun yayılmasını hızlandırma eğilimindedir. Bu nedenle, hekimler tehlikeli bir denge kurmalıdır: Beyne zarar veren iltihaplanmayı steroidlerle dizginlemeli ve aynı zamanda bu bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların vücudun savunmasını daha fazla devre dışı bırakmamasını sağlamalıdırlar.
Yeni tedavilere duyulan ihtiyaç, evrensel bir menenjit aşısının olmaması.Mevcut aşılar, menenjite neden olduğu bilinen daha yaygın bakterilerin yalnızca bazılarına karşı koruma sağlayacak şekilde formüle edilmiştir. Aşılama, yalnızca bakteriyel menenjit açısından yüksek risk taşıdığı düşünülen belirli popülasyonlar için önerilir. Ek olarak, aşı koruması birkaç yıl sonra azalır.
Chiu ve meslektaşları, bakteriler ile sinir ve bağışıklık sistemleri arasındaki etkileşim ve sinir hücreleri ile bağışıklık hücreleri arasındaki karışmanın nasıl hızlandırılabileceği veya önlenebileceği konusunda uzun süredir büyüleniyorlar. hastalık. Chiu liderliğindeki önceki araştırma, nöronlar ve bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşimin belirli pnömoni türlerinde ve ete zarar veren bakteriyel enfeksiyonlarda rol oynadığını göstermiştir.
Bu Chiu ve Pinho-Ribeiro, sinir ve bağışıklık sistemleri arasındaki ilişkinin rol oynadığından şüphelendikleri başka bir durum olan menenjite dikkatlerini yönelttiler.
Meninksler, arkalarında uzanan üç zardır. merkezi sinir sistemini yaralanma, hasar ve enfeksiyondan korumak için beyni ve omuriliği sarar. Dura mater olarak adlandırılan üç katmanın en dış kısmı, sinyalleri algılayan ağrı nöronları içerir. Bu tür sinyaller, kan dolaşımı yoluyla merkezi sinir sistemine giren toksinler veya darbeden kaynaklanan künt kuvvet gibi mekanik basınç şeklinde gelebilir. Araştırmacılar, bakteriler ve koruyucu sınır dokusu arasındaki ilk etkileşim yeri olarak tam olarak bu en dıştaki katmana odaklandılar.
Son araştırmalar, dura mater’nin aynı zamanda çok sayıda bağışıklık hücresi barındırdığını ve bağışıklık hücreleri ile sinir hücrelerinin yan yana oturuyor – Chiu’nun ve Pinho-Ribeiro’nun dikkatini çeken bir ipucu.
“Menenjit söz konusu olduğunda, şimdiye kadarki araştırmaların çoğu beyin tepkilerini analiz etmeye odaklandı, ancak meninkslerdeki tepkiler — enfeksiyonun başladığı bariyer dokusu yeterince incelenmedi,” dedi Ribeiro.
Bakteriler istila ettiğinde meninkslerde tam olarak ne olur? Orada bulunan bağışıklık hücreleriyle nasıl etkileşime giriyorlar? Araştırmacılar, bu soruların hâlâ tam olarak anlaşılamadığını söyledi.
Bakteriler beynin koruyucu katmanlarını nasıl kırar?
Bu özel çalışmada, araştırmacılar başlıca nedenler olan Streptococcus pneumoniae ve Streptococcus agalactiae olmak üzere iki patojene odaklandılar. İnsanlarda bakteriyel menenjit. Ekip, bir dizi deneyde, bakterilerin meninkslere ulaştığında, patojenlerin, yayılmış enfeksiyonla sonuçlanan bir olaylar zincirini tetiklediğini buldu.
İlk olarak, araştırmacılar, bakterilerin beyin zarındaki ağrı nöronlarını etkinleştiren bir toksin salgıladığını buldu. meninksler. Araştırmacılar, ağrı nöronlarının bakteriyel toksinler tarafından aktivasyonunun, menenjitin ayırt edici özelliği olan şiddetli, yoğun baş ağrısını açıklayabileceğini belirtti. Daha sonra, aktif nöronlar CGRP adı verilen bir sinyal kimyasalı salgılar. CGRP, RAMP1 adı verilen bir bağışıklık hücresi reseptörüne bağlanır. RAMP1 özellikle makrofaj adı verilen bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bol miktarda bulunur.
Kimyasal, reseptörle bir kez birleştiğinde, bağışıklık hücresi etkili bir şekilde devre dışı bırakılır. Normal koşullar altında, makrofajlar bakterilerin varlığını algılar algılamaz harekete geçerek onlara saldırır, onları yok eder ve yutar. Makrofajlar ayrıca ikinci bir savunma hattı sağlamak için diğer bağışıklık hücrelerine tehlike sinyalleri gönderir. Ekibin deneyleri, CGRP serbest bırakıldığında ve makrofajlar üzerindeki RAMP1 reseptörüne bağlandığında, bu bağışıklık hücrelerinin diğer bağışıklık hücrelerinden yardım almasını engellediğini gösterdi. Sonuç olarak, bakteriler çoğaldı ve yaygın enfeksiyona neden oldu.
Araştırmacılar, ağrı nöronlarının bakteriyel olarak indüklenen aktivasyonunun beynin savunmasını devre dışı bırakmadaki kritik ilk adım olduğunu doğrulamak için, ağrısız enfekte farelere ne olacağını kontrol ettiler. nöronlar.
Ağrı nöronları olmayan fareler, menenjite neden olduğu bilinen iki bakteri türüyle enfekte olduklarında daha az şiddetli beyin enfeksiyonları geliştirdiler. Deneyler, bu farelerin meninkslerinin bakterilerle savaşmak için yüksek düzeyde bağışıklık hücrelerine sahip olduğunu gösterdi. Buna karşılık, sağlam ağrı nöronlarına sahip farelerin meninksleri, yetersiz bağışıklık tepkileri ve çok daha az aktif bağışıklık hücresi gösterdi; bu da nöronların, bağışıklık korumasını bozmak için bakteriler tarafından kaçırıldığını gösteriyor.
CGRP’nin gerçekten de aktive edici olduğunu doğrulamak için sinyali, araştırmacılar, enfekte farelerin meningeal dokusundaki CGRP seviyelerini sağlam ağrı nöronları ve ağrı nöronları olmayan farelerin meningeal dokusu ile karşılaştırdı. Ağrı nöronları olmayan farelerin beyin hücrelerinde zar zor saptanabilen CGRP seviyeleri ve çok az bakteri varlığı belirtisi vardı.RAMP1 blokeri, hem enfeksiyondan önce önleyici tedavi olarak hem de enfeksiyon meydana geldikten sonra tedavi olarak işe yaradı.
RAMP1 blokerleri ile önceden tedavi edilen fareler, beyin zarlarında bakteri varlığının azaldığını gösterdi. Benzer şekilde, enfeksiyondan birkaç saat sonra ve sonrasında düzenli olarak RAMP1 blokerleri alan fareler, tedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla daha hafif belirtiler gösterdi ve bakterileri temizleme konusunda daha yetenekliydi.
Yeni tedavilere giden bir yol
Deneyler gösteriyor ki CGRP veya RAMP1’i bloke eden ilaçlar, bağışıklık hücrelerinin işlerini düzgün bir şekilde yapmasına izin verebilir ve beynin sınır savunmasını artırabilir.
CGRP ve RAMP1’i bloke eden bileşikler, migrenden kaynaklandığına inanılan bir durum olan migreni tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan ilaçlarda bulunur. üst meningeal tabakada, dura mater. Bu bileşikler menenjiti tedavi etmek için yeni ilaçların temeli olabilir mi? Bu, araştırmacıların daha fazla araştırmayı hak ettiğini söylediği bir soru.
Gelecekteki bir dizi araştırma, CGRP ve RAMP1 blokerlerinin menenjiti tedavi etmek ve korumayı artırmak için antibiyotiklerle birlikte kullanılıp kullanılamayacağını inceleyebilir.
“Herhangi bir şey Pinho-Ribeiro, “bunun, hastalık tırmanmadan ve yayılmadan önce enfeksiyonun en erken aşamalarında menenjit tedavisini etkileyebileceğini bulduk, ya ölüm oranını azaltmak ya da müteakip hasarı en aza indirmek için yardımcı olabilir” dedi.
Daha geniş anlamda, doğrudan Bağışıklık hücreleri ile meninkslerdeki sinir hücreleri arasındaki fiziksel temas, araştırma için cezbedici yeni yollar sunuyor.
“Makrofajlar ve ağrı nöronlarının birbirine bu kadar yakın yaşamasının evrimsel bir nedeni olmalı,” dedi Chiu. “Çalışmamızla, bakteriyel enfeksiyon ortamında neler olduğunu derledik, ancak bunun ötesinde, viral enfeksiyon sırasında, tümör hücrelerinin varlığında veya beyin hasarı ortamında nasıl etkileşime giriyorlar? Bunların hepsi önemli ve büyüleyici gelecek soruları.”
Referans: “Bakteriler, beyin istilasını kolaylaştırmak için meningeal bir nöroimmün ekseni kaçırır” yazan Felipe A. Pinho-Ribeiro, Liwen Deng, Dylan V. Neel, Özge Erdoğan, Himanish Basu, Daping Yang, Samantha Choi, Alec J. Walker, Simone Carneiro-Nascimento, Kathleen He, Glendon Wu, Beth Stevens, Kelly S. Doran, Dan Levy ve Isaac M. Chiu, 1 Mart 2023, Nature.
{ 6}DOI: 10.1038/s41586-023-05753-x
Ortak yazarlar arasında Liwen Deng, Dylan Neel, Himanish Basu, Daping Yang, Samantha Choi, Kathleen He, Alec Walker, Glendon Wu, ve Harvard Tıp Okulu’ndan Beth Stevens; Harvard Diş Hekimliği Okulu’ndan Özge Erdoğan; Colorado Üniversitesi’nden Kelly Doran; Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi’nden Dan Levy ve Simone Carneiro-Nascimento.
Bu çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından desteklenmiştir; Burroughs Wellcome Fund, Kenneth Rainin Foundation, Food Allergy Science Initiative, the Fairbairn Lyme Initiative tarafından; Harvard Tıp Okulu İmmünoloji Lisans Yaz Programından ek destekle.
Chiu ve Ribeiro, CGRP ve reseptörlerini hedeflemeyi içeren “Mikrobik Enfeksiyonu Tedavi Etme Yöntemleri ve Bileşimleri” başlıklı ABD patent başvurusu 2021/0145937A1’in mucitleridir. enfeksiyonları tedavi etmek için. Chiu laboratuvarı, Abbvie/Allergan ve Moderna, Inc.’den araştırma desteği almaktadır.