Bilim adamları, yüksek dereceli glioma beyin tümörlerini besleyen kan damarlarında yüksek düzeyde LDL reseptörleri keşfettiler. Bu bulgular, bu reseptörleri hedeflemek ve tümörlere saldırmak için şu anda geliştirilmekte olan ilaçların kullanılmasına kapı açıyor.
Yeni bulgular, agresif beyin tümörlerini besleyen kan damarlarının, yeni bir tür tarafından hedef alınabilecek reseptörler içerdiğini gösteriyor. ilaç veren nanoparçacık. Bu parçacıklar, tümörün enerji beslemesini etkili bir şekilde kesebilir, büyümesini ve yayılmasını engelleyebilir ve aynı zamanda uyumlu varoluşunda başka aksamalara neden olabilir, hatta kendini öldürebilir.
Nottingham Üniversitesi ve Duke Üniversitesi’nden araştırmacılar yüksek düzeyler ortaya çıkardılar. yüksek dereceli glioma beyin tümörlerini besleyen kan damarlarındaki Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) reseptörlerinin (LDLR) Bu keşif, bu reseptörleri hedeflemek için her iki kurumda hâlihazırda geliştirilmekte olan ilaçların kullanılması olasılığının önünü açıyor ve böylece ilaçların tümörler tarafından alınmasına olanak sağlıyor.
Bulgular yakın zamanda Pharmaceutics dergisinde yayınlandı. .
Gliomalar en yaygın birincil beyin tümörleridir ve beynin glial hücrelerinden kaynaklanır. Yavaş büyüyenden çok agresif infiltre tümörlere kadar heterojen bir spektrumdur. Glioma’ların neredeyse yarısı yüksek dereceli gliomalar (HGG) olarak sınıflandırılır ve oldukça agresif doğaları nedeniyle, tedavisiz ortalama hayatta kalma süresi yalnızca 4,6 ay ve günümüzün optimal multimodal tedavileri ile yaklaşık 14 ay olan kötü bir prognoza sahiptir.{4 }
Araştırmacılar, LDLR’nin terapötik bir hedef olduğunu doğrulamak için 36 yetişkin ve 133 pediatrik hastanın tümör içi ve tümörler arası bölgelerinden alınan doku mikrodizilerini inceledi. Üç temsili hücre hattı modelindeki ifade seviyeleri, LDLR hedefli nanopartikül alımını, tutulmasını ve sitotoksisiteyi test etmek için gelecekteki faydalarını doğrulamak için de test edildi. Yetişkin ve pediatrik kohortlarda yaygın LDLR ekspresyonu gösterdiler ve daha da önemlisi, yetişkin Yüksek Dereceli Gliomalar’ın çekirdek ile kenar veya invaziv bölgeleri arasında gözlemlenen tümör içi varyasyonu da kategorize ettiler.
Dr. Nottingham Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden Ruman Rahman çalışmayı yönetti ve şunları söyledi: “Beyin tümörlerini mevcut tekniklerle tedavi etmek çok zor olabilir, çünkü bunun nedeni, hücrelerde işe yaradığı gösterilen ilaçların veya nanopartiküllerin çoğunun, ne zaman klinik tedavi testlerinde kullanılan birçok tümörün arkasında oturduğu kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle, onları tedavi etmenin yeni yollarını aramamız çok önemlidir. Bu bulgular, tümörlerin biyolojisini ve büyümek ve vücudun kendi yağ ve protein içeren lipoprotein parçacıklarından yayılmak için nasıl enerji topladıklarını anlamada önemli bir adımdır. Şimdi anahtar, bu reseptörleri hedeflemek ve kanser hücrelerinin enerji beslemesini kesmek için ilaç ve ön ilaç nanoparçacıklarını kullanmaktır.”
David Needham, Nottingham Üniversitesi Eczacılık Okulu’nda Terapötik Terapötikler Profesörü ve Duke Üniversitesi’nde Makine Mühendisliği ve Malzeme Bilimi Profesörü, hücrelerin enerjisini kesen ve bir dizi hastalık için bir tedavi olarak değiştirilebilen ortak bir metabolik inhibitörün (niklosamid) yeni, klinik olarak daha etkili formülasyonları üzerinde çalışıyor. – kanser dahil.
Orijinal anti-parazitik uygulamasında niklozamid, 60 yılı aşkın bir süredir oral tabletler olarak kullanılmakta olup, tenyaları bağırsaklara temas ettikleri anda onların önemli metabolik yollarını engelleyerek ve enerjilerini kapatarak öldürür. tedarik. Bir hücredeki enerji arzını düşürmeye yönelik bu aynı yetenek, niklosamidin bir virüsün çoğalması için ihtiyaç duyduğu enerjiyi de azaltabileceğini göstermiştir (Needham’ın yakın zamanda COVID-19 ve diğer solunum yolu için burun spreyi ve erken tedavi boğaz spreyi olarak geliştirdiği başka bir formülasyon). virüs enfeksiyonları Spreyler için Needham, basit pH tamponlu çözeltilerde niklosamidin çözünürlüğünün nasıl artırılacağını buldu (Needham 2022, Needham 2023). Bununla birlikte, niklosamidin sudaki zayıf çözünürlüğü, başka yerlerde, örneğin bir intravenöz (i.v.) enjeksiyon veya infüzyon.
Bu ilacı birkaç yıldır olası bir kanser tedavisi olarak araştıran ve bu alanda araştırmalar yürüten ve bu konuda ortak yazar olan Profesör Needham araştırma, şunları söyledi: “Niklozamidin, COVID19 ve diğer enfeksiyonlara karşı önleyici olarak burundaki gibi vücuttaki konakçı hücreler üzerindeki kısma anahtarını kısarak çalıştığını biliyoruz. Kanserler, buna rağmen ek strateji geliştirdiler.” hayatta kalma güçleri vardır ve bu nedenle normal hücrelerden çok farklı metabolik süreçlere sahiptirler. Niklozamid, yalnızca hücrelerdeki enerji üretimini hedeflemekle kalmaz, aynı zamanda hücrelerde Apoptoz (kendi kendini öldürme) adı verilen olayla sonuçlanan diğer süreçleri de tetikler.”
Devam ediyor, “Artık beynin o beyni olduğunu biliyoruz. tümörlerin büyümelerini ve metastatik yayılmalarını beslemek için kullanıldığını düşündüğümüz LDL reseptörleri var, bunları hedef alacak ve kanser hücrelerini enerjisiz bırakacak şekilde ilacı modifiye etmeye çalışabiliriz. Kanserlerin LDLS ile beslendiği düşünülürse, stratejimiz ilacın kanserin besini gibi görünmesini sağlamaktır.”
Profesör Needham ve Duke’taki ekip, bu yaygın düşüklüğü sağlayan “Bricks to Rocks Technology”yi (B2RT) geliştirdi. saf ön ilaç nanoparçacıkları yapma amacı için çözünürlük ilacını (genellikle “tuğla tozu” olarak adlandırılır) daha da az çözünür “kayalara” dönüştürür. Niklozamidi, enjekte edilebilir veya implante edilebilir nanopartiküllerin oluşumuna izin veren daha az çözünür (niklosamid stearat) yeni bir ön ilaca dönüştürdüler.
“Niklosamid stearat terapötik ön ilaç” (NSPT) olarak adlandırılan bir fare Osteosarkom modelinde akciğer metastazlarının oluşumunu durdurabilir (Reddy, Kerr ve ark. 2020) ve ayrıca küçük bir köpek fizibilite çalışmasında bazı köpekleri gerçekten iyileştirebilir (Eward, Needham ve ark. 2023).
{6 }Profesör Needham devam ediyor: “Bu teknoloji artık diğer kanserlerde uygulanmaya hazır ve Nottingham, Çocuk Beyin Tümörü Araştırma Merkezi’ndeki uzmanlıkla bunu geliştirmek için ideal bir konumda. Bir sonraki adım, B2RT’yi Ruman ve meslektaşları ile özellikle beyin tümörü hücrelerinde, hayvan modellerinde test etmek ve umut vaat ediyorsa, mümkün olduğunca hızlı ve güvenli bir şekilde hastalara taşımak olacaktır. LDLR hedefli anti-kanser ilacı ve ön ilaç nanopartiküllerinin, hem intravenöz olarak hem de/veya cerrahi sonrası birikintiler olarak beyin kanserinde aktiviteye sahip olup olamayacağını ve ne ölçüde olabileceğini belirlemek istiyoruz.”
Bu tür LDLR-hedefli nanopartiküller başka bir Eczacılık Fakültesi araştırmacısı Jonathan Burley ve yakın zamanda doktorasını yapmış olan Dr. mezun George Bebawy, tümör hücresi alımını iyileştirdiklerini gösterdi.
Profesör Needham ekliyor: “Şu anda aktif olarak, klinik öncesi ve nihayetinde klinik deneyleri sürdürmeye yardımcı olacak endüstri ve ayrıca hükümet ve bulaşıcı hastalık enstitüsü ortakları arıyoruz. Bu yeni teknolojinin test edilmesini ve geliştirilmesini ilerletmeye yardımcı olabileceklerini düşünen herkesten haber almak istiyoruz.”
Referans: “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Yolu, Yüksek Dereceli Gliomada Yaygın Bir Metabolik Güvenlik Açığıdır. Nanotherapeutic Delivery”, Adenike O. Adekeye, David Needham ve Ruman Rahman, 10 Şubat 2023, Pharmaceutics.
DOI: 10.3390/pharmaceutics15020599