MIT araştırmacıları, nörodejeneratif hastalıklarla bağlantılı olan Tau proteininin, uçları kesildiğinde zararlı iplikçikleri daha kolay oluşturduğunu ve esnekliğinin bu iplikçiklerin çeşitli şekillerine katkıda bulunduğunu bulmuşlardır. Bu filamentlerin oluşumunu önlemek için ilaçlar tarafından hedef alınabilecek bir dizi amino asit belirlediler.
Yeni bir çalışma, Tau proteininin kesik versiyonlarının Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinlerinde görülen yapışkan lifleri oluşturur.
Alzheimer dahil birçok nörodejeneratif hastalık, Tau fibrilleri adı verilen birbirine dolanmış proteinlerle karakterize edilir. Yeni bir çalışmada, MIT kimyagerleri bu fibrillerin nasıl oluştuğuna dair fikir edindiler ve bu oluşuma müdahale edebilecek ilaçlar için potansiyel bir hedef belirlediler.
Yeni çalışmada, araştırmacılar Tau’nun bir bölümünün protein beklenenden daha esnektir ve bu esneklik, fibrillerin çeşitli farklı şekiller almasına yardımcı olur. Ayrıca, Tau proteininin uçları kesildiğinde bu fibrillerin oluşma olasılığının daha yüksek olduğunu da gösterdiler.
“Bu protein bölünmesi, Alzheimer hastalığında nispeten erken gerçekleşir ve bu, istenmeyen bir durum olan agregasyonu hızlandırmaya yardımcı olur. MIT kimya profesörü ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı Mei Hong, diyor.
Alzheimer’dan etkilenen beyinde, tau proteininin anormal birikimleri birikir ve düğümler oluşturur (görüldüğü gibi) mavi) nöronlar içinde, sinir hücreleri arasındaki sinaptik iletişime zarar verir. Kredi: Ulusal Yaşlanma Enstitüsü, NIH
Araştırmacılar ayrıca, Tau proteininin farklı yönlerde bükülmesine yardımcı olduğu anlaşılan bir amino asit dizisini saptadılar. Tau yumaklarının oluşumuna müdahale eder.
MIT doktora sonrası Nadia El Mammeri, Science Advances dergisinde 14 Temmuz’da yayınlanan çalışmanın baş yazarıdır. MIT postdocs Pu Duan ve Aurelio Dregni de makalenin yazarlarıdır.
Fibril oluşumu
Sağlıklı beyinde, Tau proteinleri mikrotübüllere bağlanır ve onları stabilize etmeye yardımcı olur. Protein, her biri biraz farklı olan ve R1, R2, R3 ve R4 olarak bilinen, tekrar eden dört alt birim içerir. Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıkları olan kişilerin beyinlerinde, Tau’nun anormal versiyonları, bir araya toplanarak beyinde düğümlere neden olan lifli lifler oluşturur.
Bu liflerin yapıları hakkında daha fazla bilgi edinmek, araştırmacıların ne kadar anormal olduğunu anlamasına yardımcı olabilir. Tau proteinleri yanlış katlanır, ancak bu filamentleri incelemek, yapıları gereği düzensiz yapıları nedeniyle zor olmuştur. Bu çalışmada araştırmacılar, rekombinant DNA kullanılarak laboratuvarda üretilen Tau proteininin bir versiyonunu kullanarak bu yapılardan bazılarını belirlemek için nükleer manyetik rezonans (NMR) kullandılar.
MIT kimyagerleri, Tau proteininin bir segmenti olan R2’nin, Tau proteininin farklı koşullar altında farklı konformasyonlar almasına izin veren diğer segmentlerden çok daha esnek olduğunu belirledi. Kredi: Araştırmacıların izniyle
Araştırmacılar, beta tabakaları olarak adlandırılan katlanmış protein şeritlerinin çok sert bir yapı oluşturduğu Tau proteininin merkezi çekirdeğine odaklandılar. Bu çekirdek, disket segmentleri tarafından ayrılmıştır. Bu sarkık bölümlerin tam yapısı bilinmemekle birlikte araştırmacılar, bunların merkezi çekirdeği çevreleyen “tüylü bir kaplama” oluşturduklarını göstermek için elektron mikroskobu kullandılar.
Bu uç bölümler kaybolduğunda ne olduğunu keşfetmek için, Genellikle Alzheimer hastalığında meydana gelir, araştırmacılar onları kesip çıkardılar ve ardından ortaya çıkan protein yapısını analiz etmek için NMR’yi kullandılar. Araştırmacılar, bu sarkık bölümler olmadan, sert çekirdeklerin filamentleri çok daha kolay oluşturduğunu buldular. Bu, tüylü kaplamanın, proteinin nörodejeneratif hastalığa karşı koruyucu bir etkiye sahip olabilecek lifler oluşturmasını engellemeye yardımcı olduğunu gösteriyor.
“Bu size, doğal proteindeki tüylü kaplamanın aslında koruyucu bir role sahip olduğunu söylüyor. Fibril oluşumunu yavaşlatır. Hong, bu bölümleri çıkardıktan sonra toplama işlemi çok daha hızlı gerçekleşir,” diyor.
Protein esnekliği
Araştırmacılar, katı çekirdeğin çoğunu oluşturan R3’ün tekrar ettiğini de buldular. , kendisi çok katıdır. Ancak, çekirdeğin geri kalanını oluşturan R2 tekrarı daha esnektir ve sıcaklık gibi çevresel koşullara bağlı olarak farklı şekiller üretebilir.
“Bu bulgu, ortamın biçimi ve şekli nasıl etkilediğini vurgulamaktadır. Bir bukalemunun rengini çevreye uyarlamasına benzer şekilde, atomik düzeyde agrega. ETH Zürih’te kimya ve uygulamalı biyoloji bilimleri profesörü olan Roland Riek, sıcaklıktaki küçük değişiklikler, agreganın genel şeklini değiştirmek için yeterlidir; çalışma.
Araştırmacılar, R2’nin farklı koşullar altında düz veya menteşeli bir segment olarak var olabileceğini gösterdi. Bu konformasyonel esnekliğin, Alzheimer, kortikobazal dejenerasyon ve arjirofilik tahıl hastalığı dahil olmak üzere farklı hastalıklarda bulunan Tau proteinlerinde görülen yapıdaki küçük farklılıkları açıklayabileceğine inanıyorlar.
Araştırmacılar, R2 tekrarında ayrıca yapıyı diğer R segmentlerinden daha esnek hale getirdiği görünen altı amino asitlik bir dizi tanımladı. Hong, bu bölgenin Tau fibrillerinin oluşumunu engelleyebilecek ilaçlar için erişilebilir bir hedef sunabileceğini söylüyor.
“R2’nin bu bölgesi yapısal olarak plastiktir, dolayısıyla burası küçük moleküller tarafından hedef alınabilecek savunmasız bir nokta olabilir. uyuşturucu,” diyor. “R3 bölgesi o kadar kararlı ve katı ki, o kısma odaklanarak Tau fibrillerini ayrıştırmak muhtemelen çok zor.”
Araştırmacılar şimdi, R3 bölgesinin yapılarıyla daha yakından eşleşen Tau yapıları üretip üretemeyeceklerini keşfetmeyi planlıyorlar. Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıkları olan hastaların beyinlerinden, proteini belirli konumlarda keserek veya bu hastalıklarla bağlantılı kimyasal modifikasyonlar ekleyerek alınan tau proteinleri.
Referans: “tau’nun amiloid fibril yapıları: Konformasyonel ikinci mikrotübül bağlama tekrarının plastisitesi” yazan Nadia El Mammeri, Pu Duan, Aurelio J. Dregni ve Mei Hong, 14 Temmuz 2023, Science Advances.
DOI: 10.1126/sciadv.adh4731{4 }
Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve bir NIH Ruth L. Kirschstein Bireysel Ulusal Araştırma Hizmeti Ödülü tarafından finanse edilmiştir.