Araştırmacılar, beyin hücrelerinde Parkinson ve Alzheimer ile bağlantılı 11.000’den fazla circRNA tespit etti. Bu circRNA’lar, hastalıkların moleküler temelleri hakkında bilgi sunabilir ve biyobelirteçler olarak ve RNA bazlı tedavilerde potansiyel uygulamalara sahip olabilir.
Araştırmacılar, dairesel RNA’ları (circRNA’lar) inceleyerek nörolojik hastalıklarla ilgili yeni bilgiler elde ediyor ) beyin hücrelerinde.
- Araştırmacılar, beyin hücresi kimliğiyle bağlantılı gizemli RNA halkalarını buldu ve katalogladı
- Bulgular, dairesel RNA’nın Parkinson hastalığında hasar gören beyin hücreleri tarafından üretildiğini gösteriyor ve Alzheimer hastalığı
- Bir Parkinson geninden DNAJC6 semptomların başlamasından önce bile dairesel RNA üretimi anormaldi
Bilim insanları artık beyindeki dairesel RNA’ları (circRNA’lar) inceleyerek nörolojik hastalıkları daha derinlemesine araştırıyor hücreler. Mass General Brigham sağlık sisteminin kurucu üyelerinden biri olan Brigham ve Kadın Hastanesi’nden araştırmacılar tarafından yapılan yeni bir araştırma, Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığında rol oynayan beyin hücrelerini karakterize eden 11.000’den fazla farklı RNA çemberi tanımladı. Sonuçlar bugün (18 Eylül) Nature Communications dergisinde yayınlanacak.
“Dairesel RNA uzun süredir çöp olarak bir kenara atıldı, ancak onun insan beyin hücrelerinin ve sinapslarının programlanmasında önemli bir role sahip olduğuna inanıyoruz.” dedi ilgili yazar Nöroloji Bölümü’nden ve Amerikan Parkinson Hastalığı Derneği Brigham’daki İleri Parkinson Araştırma Merkezi‘nden sorumlu yazar Dr. Clemens Scherzer. “Bu dairesel RNA’ların, Parkinson ve Alzheimer ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere beyin hücreleri tarafından büyük miktarlarda üretildiğini bulduk.”
Scherzer ve meslektaşları, 190 donmuş postmortem insan beyninden lazerle yakalanan nöronlar Karşılaştırma için bazı nöron dışı hücreler de dahil olmak üzere örnekler. Daha sonra, bu iki hücre tipindeki dairesel RNA’larda bulunan genetik kodun kesin dizilerini incelemek için ultra-derin, toplam RNA dizilimini kullandılar. Katkı Sağlayan: Clemens Scherzer, Brigham ve Kadın Hastanesi
Araştırma Yöntemleri ve Temel Bulgular
Scherzer ve ekibi, araştırmaları için, aralarında 190 donmuş ölüm sonrası insan beyni örneğinden lazerle nöronlar yakaladı. Karşılaştırma için bazı nöron dışı hücreler. Daha sonra, bu iki hücre türü içindeki dairesel RNA’larda bulunan genetik kodun tam dizilerini incelemek için ultra derin toplam RNA dizilimi kullandılar.
Karakterize ettikleri tüm sinaptik circRNA’ların %61’inin aşağıdakilerle ilişkili olduğunu buldular: beyin bozuklukları. Özellikle, iki yüksek işlevli beyin hücresi olan dopamin ve piramidal nöronlarda 4.834 hücre tipine spesifik dairesel RNA buldular. Dopamin nöronları hareketi, ruh halini ve motivasyonu kontrol ederken piramidal nöronlar hafıza ve dilde önemli bir rol oynar.
“Bu gen konumlarından üretilen doğrusal RNA’lar yerine dairesel RNA’ların nöron kimliğini tanımlaması şaşırtıcıydı.” dedi ilk yazar, Brigham Nöroloji Bölümü ve Genomik ve Biyoinformatik Merkezi‘nde yardımcı doçent olan PhD Xianjun Dong. “circRNA çeşitliliği, aynı genden karşılık gelen doğrusal RNA’lar tarafından açıklanmayan, ince ayarlanmış, hücre tipine özgü bilgiler sağlar.”
Scherzer ve meslektaşları, 190 donmuş postmortem nörondan lazerle yakalanan nöronlar Karşılaştırma için bazı nöron dışı hücreler de dahil olmak üzere insan beyni örnekleri. Daha sonra, bu iki hücre tipindeki dairesel RNA’larda bulunan genetik kodun kesin dizilerini incelemek için ultra-derin, toplam RNA dizilimini kullandılar. Katkı Sağlayan: Clemens Scherzer, Brigham ve Kadın Hastanesi
Potansiyel Etkiler ve Gelecekteki Beklentiler
Bu dopamin ve piramidal nöronların dejenerasyonu, nörolojik bozuklukların gelişiminde önemli bir rol oynar. Araştırmacılar bu bağlantıyı daha derinlemesine araştırdıklarında şaşırtıcı sayıda Parkinson ve Alzheimer geninin dairesel RNA ürettiğini buldular. Örneğin, Parkinson geni DNAJC6’dan üretilen bir circRNA’nın ekspresyonu, hassas dopamin nöronlarında semptom başlangıcından önce bile azalmıştı.
“Doğal olarak oluşan circRNA’lar, erken dönemde ortaya çıkan belirli beyin hücreleri için biyobelirteçler olarak hizmet etme potansiyeline sahiptir. Scherzer, “Bir hastalığın prodromal aşamaları” dedi. “Dairesel RNA’lar kolayca parçalanamıyor, bu da onları muhabir olarak ve tedavileri sunmak için güçlü bir araç haline getiriyor. Bunlar sentetik olarak yeniden yazılabilir ve geleceğin dijital RNA ilaçları olarak kullanılabilir.”
Araştırmacılar, farklı hastalıklarla ilişkili genlerin belirli hücre türlerinde circRNA’lar ürettiğini tespit etti. Örneğin, bağımlılıkla ilişkili genler, dopamin nöronlarında circRNA’ların, piramidal nöronlarda otizmle ilişkili genlerin ve nöron dışı hücrelerde kanserle ilişkili genlerin oluşmasına yol açmıştır.
Mevcut çalışmanın sınırlamaları arasında, bunun nasıl gerçekleştiğinin eksik anlaşılması yer almaktadır. bu karmaşık RNA mekanizması, nöron ve sinaps kimliğini belirler. Gelecekteki araştırmalar, bu circRNA’ların nasıl ortaya çıktığını ve çalıştığını araştırabilir ve davranışlarını yöneten ek genetik düzenleyicileri inceleyebilir.
Bununla birlikte, mevcut bulgular, insan beyin hücrelerindeki circRNA’ların bugüne kadarki en kapsamlı analizini sağlıyor ve bunlardan yararlanılabileceğini öne sürüyor. RNA teşhisleri ve nörolojik durumların tedavisinde kullanılan ilaçlar için.
Dong, “Döngüsel RNA’ların keşfi, nörodejeneratif bozuklukların ardındaki moleküler mekanizmalara ilişkin anlayışımızı değiştiriyor” dedi. “Döngüsel RNA’lar doğrusal RNA’lardan çok daha dayanıklıdır ve RNA terapileri ve RNA biyobelirteçleri olarak ümit vaat etmektedir.”
Referans: “İnsan beynindeki dairesel RNA’lar nöron kimliğine ve nöropsikiyatrik hastalığa göre uyarlanmıştır”, Dong X ve diğerleri ., 18 Eylül 2023, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-023-40348-0
Finansman: Bu çalışma kısmen Amerikan Parkinson Hastalığı Derneği tarafından finanse edildi, NIH ve ABD Savunma Bakanlığı, ASAP Vakfı’nın ek katkılarıyla.
Açıklamalar: Scherzer, Sanofi, Berg Health, Pfizer, Biogen için danışman, bilimsel işbirlikçi veya bilimsel danışma kurullarında görev yapmıştır ve Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH), ABD Savunma Bakanlığı, Amerikan Parkinson Hastalığı Derneği (APDA), Parkinson Hastalığında Bilimi Hizalamak (ASAP) ve Michael J. Fox Vakfı’ndan bağışlar aldı. Dong, NIH, APDA ve ASAP’tan fon aldı.