Bazı küçük moleküller, SARS-CoV-2 spike proteinlerini bulaşıcı açık konfigürasyon (sağ) yerine zararsız bir kapalı konfigürasyonda (solda) kilitleyebilir. Kredi: ACS Central Science 2023’ten uyarlanmıştır, DOI: 10.1021/acscentsci.2c01190
Küçük Moleküller Kullanarak SARS-CoV-2’yi İş Dünyasına Kapalı Tutmak
Üstte kötü şöhretli spike proteinleri SARS-CoV-2’nin yüzeyi, insan hücrelerine bağlanmasına ve girmesine yardımcı olur. Enfeksiyonun yayılmasındaki önemli rolleri nedeniyle bu spike proteinler, COVID-19 aşıları ve tedavileri için ana hedeflerden biridir. Ancak bu ilaçlar, başak proteinlerinin belirli bölümleri mutasyona uğradığında yavaş yavaş etkisini kaybeder. Şimdi, araştırmacılar ACS Central Science’ta daha az mutasyona uğrayan diğer segmentleri başarılı bir şekilde hedefleyen küçük moleküller keşfettiklerini bildiriyorlar.
Sivri uçlu proteinler, bir hücreye saldırdıklarında şekil değiştirir. “Açık” yapılarında, insan hücrelerinde ACE2 proteinine bağlanabilmesi için reseptör bağlama alanı (RBD) olarak bilinen bir bölümü açığa çıkarırlar. “Kapalı” yapıda, bu RBD segmenti başak proteininin içine yerleştirilmiştir ve insan hücrelerine bağlanamaz. Bazı COVID-19 terapilerinde bulunan veya aşılar veya enfeksiyon tarafından uyarılan antikorlar, ACE2’ye bağlanamayacak şekilde RBD alanını hedefler. Bununla birlikte, koronavirüsün ortaya çıkan bazı varyantları, RBD fragmanında mutasyonlar içerir. Bu, virüs mutasyona uğradıkça bu parçayı hedeflemek için tasarlanan aşıların ve antikor terapilerinin daha az etkili olabileceği anlamına gelir.
Bu sorunu aşmak için, başak proteininin diğer, mutasyona daha az eğilimli kısımları bunun yerine hedeflenebilir. Bir olasılık, virüsün Aşil topuğu olarak adlandırılan başak proteininde bir ceptir. Bu çatlak serbest yağ asitleri (FFA’lar) veya birkaç başka bileşik tarafından işgal edildiğinde, protein kapalı, zararsız konfigürasyonunda kilitli kalır. Bununla birlikte, bu bileşikler, kararlı olmadıkları veya zayıf bir şekilde bağlandıkları için uygun tedaviler değildir. Bu nedenle, Jianhui Huang, Niu Huang ve meslektaşları, bu kusurların bulunmadığı başka potansiyel tedaviler aramaya karar verdiler.
Ekip, bilgisayar modellemesini kullanarak küçük moleküllerden oluşan bir kitaplığı tarayarak bu cebe girebilecek molekülleri aradı ve başak proteinine sıkıca yapışarak kapalı şekilde tutun. Araştırmacılar daha sonra yüzey plazmon rezonansı ve diğer teknikleri kullanarak bu moleküllerin analoglarını geliştirilmiş bağlanma ve çözünürlük açısından değerlendirdiler. Ekip, orijinal koronavirüsün yanı sıra omikron BA.4 varyantından gelen spike proteinlerine bağlanabilen ortaya çıkan bileşiklerin, COVID-19 için geniş spektrumlu tedaviler geliştirmek için bir başlangıç noktası işlevi görebileceğini söylüyor.
{8 }Referans: “Aşil’i Hedefleyen Küçük Molekül Modülatörlerinin In Silico Keşfi” Heel of SARS-CoV-2 Spike Protein” 8 Şubat 2023, ACS Central Science.
DOI: 10.1021/acscentsci.2c01190
Yazarlar, Beijing Belediyesi Bilim ve Teknoloji Komisyonu ve Tsinghua Üniversitesi.