DNA materyalleri üzerindeki farklı ligand modellerine ilişkin orijinal mikroskopi verileri Kaynak: © Bastings/PBL EPFL
EPFL araştırmacıları, DNA materyalleri arasındaki süper seçici bağlanma etkileşimlerini kontrol etmenin nanomalzemeler ve protein yüzeyleri, yalnızca moleküler yoğunluğun değil, aynı zamanda model ve yapısal sertliğin de ayarlanmasını gerektirir.
Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne’deki (EPFL) araştırmacılar, nanomalzemeler ve proteinler arasındaki süper seçici bağlanma etkileşimlerini kontrol etmenin mümkün olduğunu keşfettiler. protein yüzeyleri sadece moleküler yoğunluğa değil, aynı zamanda desen ve yapısal sertliğe de bağlıdır. Bu buluş, virüs önleme ve kanser tespiti için mevcut teknikleri optimize etme potansiyeline sahiptir.
Biyolojinin büyük bir kısmı, biyofiziksel bağlama sürecine bağlıdır: ligandlar olarak bilinen bir veya daha fazla atom grubu arasında güçlü bir bağlantı oluşturmak – bir yüzey üzerinde karşılık gelen reseptör molekülüne. Bir bağlanma olayı, bir virüsün bir konakçıyı enfekte etmesine veya kanserle savaşmak için kemoterapiye izin veren ilk temel süreçtir. Ancak bağlanma etkileşimlerinin – en azından bizim anlayışımıza göre – bir “Goldilocks sorunu” vardır: Bir molekülde çok az sayıda ligand, doğru hedefle kararlı bir şekilde bağlanmayı imkansız hale getirirken, çok fazla olması istenmeyen yan etkilere neden olabilir.
{ 6}”Bağlanma, hedef reseptörlerin eşik yoğunluğu tarafından tetiklendiğinde, biyolojik işlevi düzensizleştirebilecek rastgele etkileşimleri önlemenin anahtarı olan buna” süper seçici “bağlanma diyoruz” diye açıklıyor Programlanabilir Biyomateryaller Laboratuvarı başkanı Maartje Bastings ( PBL) Mühendislik Okulu’nda. “Doğa tipik olarak işleri aşırı karmaşık hale getirmediğinden, yine de süper seçici bağlanmanın gerçekleşmesine izin verecek minimum bağlanma etkileşimi sayısını bilmek istedik. Ligand moleküllerinin düzenlendiği modelin seçicilikte bir fark yaratıp yaratmadığını da bilmek istiyorduk. Görünüşe göre öyle!
Bastings ve dört doktorası. öğrenciler yakın zamanda Journal of the American Chemical Society’de süper seçici bağlanma için en uygun ligand sayısını tanımlayan bir çalışma yayınladılar: altı. Ancak, bu ligandların örneğin bir çizgi, daire veya üçgen şeklinde düzenlenmesinin de bağlanma etkinliğini önemli ölçüde etkilediğini fark ederek heyecanlandılar. Bu fenomeni “çok değerlikli örüntü tanıma” veya MPR olarak adlandırdılar.
“MPR, biyolojik ve immünolojik süreçlerde moleküler iletişimin nasıl çalışabileceğine dair yepyeni bir dizi hipotez ortaya koyuyor. Örneğin, SARS-CoV-2 virüsünün hücre yüzeylerine bağlanmak için kullandığı bir sivri uçlu protein modeli vardır ve bu modeller, seçicilik söz konusu olduğunda gerçekten kritik olabilir.”
Koronavirüslerden kansere{ 10}
Çift sarmal yapısı çok kesin ve iyi anlaşılmış olduğundan, DNA, PBL’nin araştırması için mükemmel bir model moleküldür. Bu çalışma için ekip, tüm ligand moleküllerinin konumu ve sayısının hassas bir şekilde kontrol edilebildiği, tamamen DNA’dan yapılmış sert bir disk tasarladı. Ekip, yoğunluğun, geometrinin ve nano aralığın bağlanma süper seçiciliğini nasıl etkilediğini keşfetmek için bir dizi ligand-reseptör mimarisini tasarladıktan sonra sertliğin önemli bir faktör olduğunu fark etti. Bastings, “Daha esnek, daha az kesin” diye özetliyor.
“Amacımız, her ligand molekülünün bağlanma etkileşimine katılması için tasarım ilkelerini olabildiğince minimalist bir şekilde oluşturmaktı. Şu anda sahip olduğumuz şey, biyolojik sistemlerde süper-seçici bağlanma etkileşimlerinden daha fazla yararlanmak için gerçekten güzel bir araç kutusu.”
Böyle bir “araç kutusu” için başvurular geniş kapsamlıdır, ancak Bastings hemen üç değerli kullanım görüyor. “Beğenin ya da beğenmeyin” diyor, “virolojik uygulamalar söz konusu olduğunda SARS-CoV-2 virüsü şu anda bir ilk düşünce. Çalışmamızdan elde edilen içgörülerle, enfeksiyonu önlemek için virüse bağlanacak veya virüsün bulaşmaması için bir hücre bölgesini bloke edecek şekilde tasarlanmış ligand modellerine sahip süper seçici bir parçacık geliştirmeyi hayal edebiliriz.”
Kemoterapi gibi teşhis ve terapötikler, belirli reseptör moleküllerinin daha yüksek yoğunluğa sahip olduğu bilinen kanser hücreleriyle daha güvenilir bağlanmaya izin verebilecek süper seçicilikten de yararlanabilir. Bu durumda, sağlıklı hücreler tespit edilmeden kalarak yan etkileri büyük ölçüde azaltır.
Son olarak, bu tür bir seçicilik mühendisliği, bağışıklık sistemi içindeki karmaşık etkileşimler hakkında önemli içgörüler sunabilir. Bastings, “Artık bağlanma yerlerinde olanların kalıplarıyla tam olarak oynayabildiğimiz için, bir anlamda bağışıklık sistemiyle potansiyel olarak ‘iletişim kurabiliyoruz'” diyor.
Referans: “Kontrol Yoluyla Çok Değerli Model Tanıma Düşük Değerlilikli Süper Seçici Malzemelerde Nano-Aralığın İncelenmesi”, Hale Bila, Kaltrina Paloja, Vincenzo Caroprese, Artem Kononenko ve Maartje M.C. Bastings, 16 Kasım 2022, Journal of the American Chemical Society.
DOI: 10.1021/jacs.2c08529