Meme kanseri hücrelerinin görüntüsü. Kredi: Ulusal Kanser Enstitüsü’nün Kanseri Yakın Plan projesi
Yeni bulgular, kanserler ve diğer birçok hastalık hakkındaki anlayışımızı geliştirme potansiyeline sahiptir.
La Jolla Institute for Immunology’deki araştırmacılar (LJI) nihayet O-GlcNAc transferaz (OGT) adlı bir enzimin hücre sağlığını korumadaki rolünü keşfetti. Proceedings of the National Academys of Sciences’ta yayınlanan bulgular, hücresel biyolojiye ilişkin çok önemli bilgiler sunuyor ve önemli tıbbi buluşların önünü açabilir.
LJI, “Birçok hastalık OGT işleviyle ilişkilidir” diyor. Yeni çalışmanın ilk yazarı olarak görev yapan Ph.D. Eğitmen Xiang Li. “Örneğin, birçok çalışma kanser, diyabet ve kardiyovasküler hastalıkta anormal OGT işlevi olduğunu göstermiştir.”
Li’nin öncülüğünü yaptığı ve LJI Profesörü Ph.D. Anjana Rao’nun eş başkanlığını yaptığı yeni çalışma ve LJI Yardımcı Doçent Dr. Samuel Myers, OGT’nin mTOR adlı kritik bir proteini düzenleyerek hücre yaşamını kontrol ettiğini gösteren ilk kişidir.
Hücreler, mitokondriyal güç merkezlerini çalışır durumda tutmak için mTOR’a güvenir. İşlevsel mTOR olmadan hücreler, protein sentezinden hücre çoğalmasına kadar neredeyse tüm temel işlevlerinde başarısız olur. mTOR işlev bozukluğunun aynı zamanda birçok hastalığın ayırt edici özelliği olması şaşırtıcı değildir.
Myers, “OGT vücuttaki her hücre için önemlidir” diye açıklıyor. “Bu araştırma sayesinde, artık OGT’nin her bir parçasının ne yaptığına ilişkin gelecekteki çalışmalarda kullanabileceğimiz bir modelimiz var.”
Tek OGT
OGT, transferaz adı verilen bir enzimdir. . Bu enzim türü, yakın zamanda sentezlenen proteinlere şeker moleküllerinin eklendiği glikosilasyon adı verilen bir iş gerçekleştirir. OGT, transferazlar arasında benzersizdir çünkü hücre yüzeyindeki proteinler veya salgılanan proteinler yerine hücreler içindeki proteinleri değiştirir.
Aslında, OGT’nin glikosilasyon işi o kadar önemlidir ki, embriyonik hücreler onsuz ölür. Ancak şimdiye kadar bilim adamları bunun nedeni konusunda bilgi sahibi değillerdi.
Myers’ın açıkladığı gibi, OGT’nin temel doğası, çalışmayı bu kadar zorlaştırıyor. Bilim adamları genellikle enzimleri ve diğer proteinleri, bu proteinler için genleri olmayan hücreler geliştirerek incelerler. Yeni, işlevsiz hücreleri oluştururlar ve ardından işlerin nasıl ters gittiğini araştırırlar.
Fakat OGT ile bu tür deneyler daha başlamadan biterdi. Yalnızca bir OGT olduğu için, bilim adamları, üzerinde çalışmak zorunda oldukları hücreleri öldürmeden onu silemez veya işlevini azaltamazlar. Li, “OGT’nin hücrelerin hayatta kalması için gerekli olduğunu biliyorduk, ancak 20 yılı aşkın bir süredir nedenini bilmiyorduk” diyor.
Yeni çalışma için Li, indüklenebilir bir yöntem kullanarak bu sorunun üstesinden gelmeyi başardı. OGT genini silmek için sistem. Fare embriyonik kök hücreleriyle çalıştı ve ardından OGT genini silmek için Cre olarak bilinen bir proteinin indüklenebilir bir versiyonunu kullandı. Bu, bilim adamlarının süreci etkinleştirmeye karar vermesine kadar hücrelerin normal şekilde büyüyebileceği anlamına geliyordu. Ardından, OGT genini kaybetmiş olan hücreler çoğalmayı bırakıp ölmeye başladı.
Ekip, OGT geninin silinmesinin, hücre metabolizmasını düzenleyen mTOR adlı anahtar enzimin işlevinde anormal bir artış. OGT geninin silinmesi, hücrelerde mitokondriyal oksidatif fosforilasyon adı verilen önemli ancak potansiyel olarak tehlikeli bir süreci de tetikledi.
Mitokondriyal oksidatif fosforilasyon neden bu kadar tehlikeli? Hücrelerdeki bu süreç, hücrelerin ATP (bir hücreye güç sağlayan molekül) üretmesine izin veren hassas bir yolun parçasıdır. ATP, mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun yanı sıra glikoliz yoluyla da üretilebilir ve bu dengenin bozulmasının hücreler için yıkıcı sonuçları olabilir.
Neyse ki, OGT, protein sentezinin sorunsuz çalışmasını sağlayarak ve amino asidi düzenleyerek mTOR aktivitesini ve mitokondriyal zindeliği korur. hücrelerdeki seviyeler. Daha da önemlisi, araştırmacılar CD8+ T hücrelerinde OGT için aynı koruyucu rolü keşfettiler; bu da enzimin yalnızca fare embriyonik kök hücrelerinde değil, memeli hücre türlerinde aynı şekilde çalıştığını gösteriyor.
Araştırmacılar imdada yetişiyor
OGT’den yoksun işlevsiz hücreler bile sonsuza kadar mahkum değildi. Bilim adamları, CRISPR/Cas9 adlı gen düzenleme için en yeni teknolojiyi kullanarak işlevsiz hücreleri “kurtarmayı” başardılar.
Fare embriyonik kök hücrelerindeki ikinci bir genin hücrelerin büyümesini geri getirip getirmeyeceğini sorarak OGT’den yoksun olan Li, OGT’den yoksun hücrelerde mTOR ve mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun hiperaktivasyona uğradığını ve hücrelerin işlevlerini azaltarak kurtarılabileceğini buldu.
Bu, OGT’nin yaşamdaki rolü hakkında daha fazla şey öğrenmeyi uman bilim adamları için iyi bir haber. vücut. Myers, “Artık hücreleri canlı tutarken OGT genini silebildiğimize göre, OGT’nin hücreleri canlı tutmak için nasıl çalıştığı hakkında daha fazla bilgi edinmek üzere OGT’nin yalnızca parçalarını geri yüklemeyi deneyebiliriz” diyor.
Li yeni keşfini söylüyor araştırmacıların OGT’nin rolünü daha fazla incelemesine ve potansiyel olarak anormal aktiviteye karşı koymak için terapötik hedefler bulmasına izin verebilir. Li, “Gelecekte, araştırmamızın kanser ve diğer hastalıklarda işlevsiz OGT ile ilgili sorunlara ışık tutmasına yardımcı olacağını umuyoruz” diyor.
Referans: “OGT, proteazomu/mTOR/’u düzenleyerek memeli hücresi canlılığını kontrol eder. mitokondriyal eksen”, Xiang Li, Xiaojing Yue, Hugo Sepulveda, Rajan A. Burt, David A. Scott, Steven A. Carr, Samuel A. Myers ve Anjana Rao, 10 Ocak 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.{11 } DOI: 10.1073/pnas.2218332120
Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ulusal Kanser Enstitüsü, bir CIRM UCSD Disiplinlerarası Kök Hücre Araştırma ve Eğitim Bursu II ve Pew tarafından finanse edilmiştir. Hayırsever Vakıflar.