MSK’nın öncülüğünü yaptığı araştırma, her ikisi de kanserin, özellikle de ilaca dirençli gelişmiş kanserlerin ayırt edici özelliği olan kromozomal dengesizlik ile epigenetik değişiklikler arasında şaşırtıcı bir bağlantı olduğunu ortaya çıkardı. Bu kusurlar toplu olarak çalışır, aynı tümör içindeki tek tek kanser hücreleri arasında varyasyonlar yaratır, böylece hayatta kalmalarını ve tedaviye dirençlerini artırır. İki olgu arasındaki bu ilişkinin açığa çıkması, yalnızca potansiyel yeni tedavi olasılıklarının önünü açmakla kalmaz, aynı zamanda keşif ve çalışma için kapsamlı yeni alanları da ortaya çıkarır.
Bir yüksek lisans öğrencisinin merakı, bunlar arasında önceden bilinmeyen bir bağlantıyı ortaya çıkardı. kanserin iki önemli özelliği: kromozomal dengesizlik ve epigenetik değişiklikler.
Son zamanlarda Nature dergisinde yayınlanan takip eden araştırma, yalnızca temel biyolojik araştırmalar için umut verici yeni bir alan oluşturmakla kalmıyor, aynı zamanda klinik tedavi için de önem taşıyor.{4 }
Kromozomal istikrarsızlık, her kanser hücresinin taşıdığı kromozom sayısındaki değişikliklerle ilgilidir. Epigenetik değişiklikler bir hücrede hangi genlerin açılıp kapanacağını değiştirir, ancak hücrenin DNA kodunu değiştirmez.
Weill Cornell Medicine’de farmakoloji doktora öğrencisi olarak ilk yılında, Albert Agustinus bir rotasyon yaptı. Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’ndeki (MSK) araştırma grubu, kromozomların sayısı ve yapısındaki değişikliklerin kanseri nasıl tetiklediğini inceleyen Dr. Samuel Bakhoum’un laboratuvarı. Albert ayrıca, MSK Sloan Kettering Enstitüsündeki laboratuvarı, transkripsiyonun epigenetik düzenlemesini incelemek için kimyasal-biyolojik bir yaklaşım benimseyen epigenetik uzmanı Ph.D. Yael David’in de danışmanlığını yapmaktadır.
“Bana geldi ve Dr. Bakhoum, “Kromozomal dengesizlik ile epigenetik değişiklikler arasındaki bağlantıyı anlamakla ilgileniyorum” dedi. “Ve ona yanıtım, ‘Bilinen bir bağlantı yok, ancak onu bulabilirsiniz!’ oldu!”
Ve onun bulduğu bir bağlantı bulun, bu ilk araştırmayı 32-‘ye genişletin. bilimin önde gelen dergilerinden birinde yayınlanan yazar, çok kurumlu işbirliği. Çalışma, Bakhoum ve David tarafından ortaklaşa yürütüldü.
Bu meme kanseri hücresinin birincil çekirdeğinin dışındaki iki renkli nokta, mikro çekirdeklerin varlığına işaret ediyor. Yeni bir çalışma, bu mikronükleilerin kanserde epigenetik düzensizliğe nasıl katkıda bulunduğunu araştırdı. Kredi: Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi Bakhoum ve David Labs’ın izniyle.
Yakın zamanda Agustinus, prestijli bir ilaç keşfi aldığı projedeki ilk büyük “aha” anını anlattı. PhRMA Vakfı bursu.
Bir laboratuvar arkadaşının yanında oturuyor ve mikroskoba bakıyordu. Baktığı hücrelerde, hücre boyunca dağılmış anormal küçük mini çekirdekler vardı – bu, kromozomal istikrarsızlığın ortak bir sonucudur. Agustinus, “Mikro çekirdekler, birincil çekirdekten çok daha parlaktı,” diyor. “Laboratuvar arkadaşım bana ‘Senin daha önce hiç bu kadar geniş gülümsediğini görmemiştim’ dedi.”
Kromozomlar Çıldırdı
Kromozomlar, genetik bilgimizi taşıyan sıkı bir şekilde paketlenmiş DNA şeritleridir. Normalde, hücrelerimizin her birinin 46 kromozomu vardır – yarısı bir ebeveynden ve yarısı diğerinden. Bir hücre bölünerek kendisinin yeni bir kopyasını oluşturduğunda, tüm bu kromozomların yeni hücrede son bulması gerekir, ancak kanserde süreç korkunç derecede ters gidebilir.
“Laboratuvarımın şu ana kadarki en büyük sorusu Cevap vermeye çalışmak, kromozomal istikrarsızlığın kanserin evrimini, ilerlemesini, metastazını ve ilaç direncini nasıl yönlendirdiğidir” diyor Dr. Bakhoum. “Bu, kanserin, özellikle de normal hücre bölünmesi sürecinin kontrolden çıktığı ilerlemiş kanserlerin bir özelliğidir. 46 kromozom yerine, 80 kromozomlu bir hücrenin hemen yanında 69 kromozomlu bir hücreye sahip olabilirsiniz.”
Alandaki yaygın görüş, kanser hücrelerinin genetik yapılarını değiştirerek hayatta kalma şanslarını artırdığıdır. bölündüklerinde malzeme. Bu süreç, bazı rastgele değişikliklerin, bir kanser-yavru hücresinin bağışıklık sisteminin saldırılarına ve tıbbi müdahalelere direnmesine izin verme ihtimalini artırıyor.
“Ancak bu yeni araştırma, bunun hikayenin yalnızca bir parçası olduğunu gösteriyor. , ”diyor Bakhoum.
Bunun nedeni, her biri belirli bir kromozomun aynı sayıda fazladan kopyasına sahip, ancak her birinin kapalı veya açık farklı genlere sahip iki kanser hücresine sahip olabilmenizdir.Tek ihtiyacınız olan, devam eden kromozomal dengesizliğe sahip olmak, ”diyor Dr. Bakhoum. “Bu beklenmedik bir bulgu, ama gerçekten önemli. Bu aynı zamanda, epigenetik tahribat yaratmasını bekleyeceğimiz mutasyon türlerine dair hiçbir kanıt olmasa bile, ilerlemiş, ilaca dirençli kanserlerde neden sıklıkla kromozomal instabilite ve epigenetik anormallikler bulduğumuzu açıklıyor.”
Orada ve Tekrar Dönelim — Veya Mikroçekirdeklerin Kanserle Ne Alakası Var
Agustinus’un mikroskopta gördükleri gibi hücrelerdeki küçük, fazladan çekirdekler – mikroçekirdek olarak bilinirler – genellikle nadirdir ve hücrenin doğal onarım mekanizmaları tarafından hızla ortadan kaldırılır . Bunlardan bir demet elde ettiğinizde, bu, kanserde olduğu gibi, bir şeylerin korkunç derecede ters gittiğinin bir işaretidir.
Bir hücrenin birincil çekirdeği gibi, bu mikro çekirdekler de genetik materyal paketleri içerir. Ve araştırma ekibi, bu mikro çekirdekler patladığında -ki sık sık patlıyorlar- bunun daha da fazla soruna yol açtığını buldu.
Dr. Bakhoum, yabancı bir aksanı alıp eve geri getiren bir gezgin metaforunu kullanıyor. Araştırma, kromozomların mikroçekirdeklere ayrılmasının, hücre bölünmesi sırasında kromozomlar halinde paketlenen bir genetik bileşenler kompleksi olan kromatinin organizasyonunu bozduğunu gösterdi.
Bu, devam eden epigenetik düzensizliğe yol açar ve bu, bir mikronükleus parçalandıktan uzun süre sonra da devam eder. bir hücrenin birincil çekirdeğine yeniden entegre olur.
Ve birçok hücre bölünmesi döngüsü boyunca tekrar tekrar mikronükleus oluşumu ve yeniden birleşmesi, epigenetik değişikliklerin birikmesine yol açar. Bunlar da, sırayla, tek tek kanser hücreleri arasında daha büyük ve daha büyük farklılıklara yol açar.
Aynı tümör içindeki tek tek kanser hücreleri arasındaki farklılık ne kadar fazlaysa, bazı hücrelerin herhangi bir tedaviye karşı dirençli olma olasılığı o kadar yüksektir. onlara fırlatılıyor – hayatta kalmalarına ve kontrolsüz büyümelerine devam etmelerine olanak tanıyor.
Epigenetik Değişiklikleri Analiz Etme
Araştırmacılar, hücrelerin içinde meydana gelen epigenetik değişiklikleri anlamak ve ölçmek için bir dizi gelişmiş yöntem kullanıyor. mikroçekirdekleri izole etmek ve hücrelerin birincil çekirdeklerine kıyasla içlerinde meydana gelen değişiklikleri incelemek için deneyler. Bu, onların histon modifikasyon modellerini görmelerini sağladı – DNA’nın etrafında dolandığı makaralardaki değişiklikler, bu da altta yatan genlere erişimi değiştiriyor.
“Bu, bizim yaptığımız gibi bazı önemli sorular sormamızı sağladı. belirli yollarda önemli olan genlerin transkripsiyonunu gerçekten alıyor musunuz? David diyor. “Ve cevap ‘evet’.”
Ayrıca sağlam ve parçalanmış mikroçekirdekleri karşılaştırdılar – patlayarak açılanlarda daha da büyük düzeyde değişiklikler olduğunu ortaya çıkardılar.
“Orada da bulduk mikro çekirdeklerde birincil çekirdeklere göre çok daha erişilebilir promotör bölgeleri vardı” diye ekliyor. promotör bölgeler, gen ekspresyonunda kritik bir adım olan transkripsiyonu başlatmaya yardımcı olan, genin başlangıcına yakın DNA dizileridir.
Bir önemli deneyde, araştırmacılar bir kromozomu bir mikroçekirdeğe gitmeye zorladı ve ardından birincil çekirdeğe yeniden entegre olmasına izin verdi. Bu maceracı kromozomu olduğu yerde kalan bir kromozomla karşılaştırdılar.
“Y kromozomu olan model kromozomumuz, epigenetik yapısında ve DNA’sının erişilebilirliğinde önemli değişiklikler gösterdi” diyor Dr. David. “Bir kromozomun mikroçekirdeğe yolculuğunun, tümörün ilerlemesinde ve evriminde rol oynadığını bildiğimiz birincil çekirdeğin epigenetik değişiklikleri üzerindeki önemli etkisi nedeniyle bunun önemli sonuçları var.”
Çalışma, diye ekliyor, yepyeni çalışma yolları açıyor.
“Artık kromozomal dengesizlik ile epigenetik değişikliklerin yakından bağlantılı olduğunu gösterdiğimize göre, daha derine inebilir ve tam olarak nasıl ve neden hakkında sorular sorabiliriz,” Dr. David diyor.
Harvard Üniversitesi ve Dana-Farber Kanser Enstitüsü’nden başka bir araştırma ekibi tarafından hazırlanan ve aynı zamanda Nature’da yayınlanan bulgular, MSK ekibinin keşiflerini destekleyen ek kanıtlar buldu.
Klinik Etkiler
Araştırmacılar, araştırmanın kanser hücrelerinin içinde meydana gelen değişikliklere ışık tutmanın ötesinde, hastaları tedavi etme konusunda da ümit vaat ettiğini belirtiyor.
Epigenetik değişiklikler, gen düzenlemesinin geri dönüşümlü bir biçimidir — ve bunlar üzerinde çalışmak için çeşitli ilaç sınıfları zaten geliştirilmiştir.
Öyleyse, başlangıç olarak, kromozomal dengesizlik ve mikroçekirdeklerin varlığı, hangi hastalara yardım edilme olasılığının daha yüksek olduğunu belirlemeye yardımcı olmak için biyobelirteçler olarak kullanılabilir. Dr. Bakhoum, epigenetik modifiye edici ilaçlarla yapıldığını söylüyor.
Ayrıca, bulgular yeni terapötik yaklaşımların önünü açabilir.
“Kromozomal olarak kararsız hücreleri bunlarla tedavi edip etmememiz gerektiğine dair bir soru var. epigenetik modifiye edici terapiler” diyor.Bakhoum ekliyor.
Uzun vadede başka bir potansiyel yol, mikronükleilerin kırılmalarını önlemek için hedef almanın yollarını keşfetmek olabilir. Dr. David, araştırmanın bunun epigenetik değişikliklerin büyük bir itici gücü olduğunu gösterdiğini belirtiyor.
“Bence bu, önümüzdeki beş yıl içinde keşif için çok sayıda ilginç yol açacak ve klinik ortama potansiyel olarak aktaracak temel, temel bilim araştırması keşfine harika bir örnek,” diyor.
{ 2}Merakı tüm projeyi başlatan ve araştırma çabalarına öncülük eden Agustinus, durumu şu şekilde özetliyor: “Kromozomal dengesizlik ve epigenetik değişiklikler, kanserin hayatta kalması ve gelişmesi için daha iyi bir şans veren bir popülasyon çeşitliliği elde etmesine yardımcı oluyor. Ancak bu iki fenomen arasındaki ilişkiye ilişkin yeni bir anlayışla donanmış olarak, onları terapötik olarak daha iyi hedefleyebilmemiz gerekir.”
Referanslar: “Mikronükleuslarda kromozomal geçişten kaynaklanan epigenetik düzensizlik”, yazan Albert S. Agustinus, Duaa Al -Rawi, Bhargavi Dameracharla, Ramya Raviram, Bailey S.C.L. Jones, Stephanie Stransky, Lorenzo Scipioni, Jens Luebeck, Melody Di Bona, Danguole Norkunaite, Robert M. Myers, Mercedes Duran, Seongmin Choi, Britta Weigelt, Shira Yomtoubian, Andrew McPherson, Eléonore Toufektchan, Kristina Keuper, Paul S. Mischel, Vivek Mittal, Sohrab P. Shah, John Maciejowski, Zuzana Storchova, Enrico Gratton, Peter Ly, Dan Landau, Mathieu F. Bakhoum, Richard P. Koche, Simone Sidoli, Vineet Bafna, Yael David ve Samuel F. Bakhoum, 7 Haziran 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06084-7
“Aberrations of nükleer mimariden kalıtsal transkripsiyon kusurları” yazan Stamatis Papathanasiou, Nikos A. Mynhier, Shiwei Liu, Gregory Brunette, Ema Stokasimov, Etai Jacob, Lanting Li, Caroline Comenho, Bas van Steensel, Jason D. Buenrostro, Cheng-Zhong Zhang ve David Pellman, 7 Haziran 2023, Nature.{ 3} DOI: 10.1038/s41586-023-06157-7
Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından finanse edilmiştir.
.