Deri gelişimi sırasında, SOX9 transkripsiyon faktörü, kök hücrelerin epidermal hücreler veya kıl folikülü hücreleri olmasına rehberlik eder; bu süreç, SOX9 yanlış düzenlendiğinde belirli kanserlere de yol açabilir. Rockefeller araştırmacıları, SOX9’un “öncü faktörler” adı verilen özel bir protein sınıfına ait olduğunu keşfettiler. Bu sınıf, genetik materyalin kapalı ceplerini açabilir ve önceden sessiz olan genleri etkinleştirerek kanser gelişimi ve potansiyel terapötik hedefler hakkında yeni bilgiler sağlayabilir.
Erken aşamalarda, her kök hücre belirleyici bir seçimle sunulur. Örneğin, derinin gelişimi sırasında, embriyonik epidermis, tek bir epidermal progenitör hücre tabakası ile başlar. Bu hücreler, olgun bir epidermal hücreye mi dönüşeceklerine yoksa kıl folikülü hücresine mi dönüşeceklerine karar vermelidir. Kader anahtarı olarak bilinen bu kritik karar, SOX9 olarak bilinen transkripsiyon faktörü tarafından düzenlenir. SOX9, progenitör hücre tarafından eksprese edildiğinde, kıl folikülü hücrelerinin gelişmesine yol açar. Yokluğunda, hücre bir epidermal hücreye dönüşür.
Ancak SOX9’un karanlık bir yanı vardır, çünkü akciğer, deri, kafa gibi dünyadaki en ölümcül kanserlerden bazılarıyla ilişkilendirilmiştir. ve boyun ve kemik kanseri. Cilt bağlamında, bazı anormal yetişkin epidermal kök hücreler, seçtikleri yol ne olursa olsun beklenmedik bir şekilde SOX9’u etkinleştirebilir ve asla kapatmayarak kanser genlerini en sonunda etkinleştiren bir süreci başlatabilir.
Bilim adamları bunun nasıl olduğunu hiçbir zaman tam olarak anlayamadılar. bu mahkum sonuç moleküler düzeyde ortaya çıkar. Ancak şimdi Rockefeller araştırmacıları, olayların bu habis gidişatının ardındaki mekanizmaları ortaya çıkardılar. Görünüşe göre SOX9, genetik bilginin DNA’dan mRNA’ya transferini yöneten özel bir protein sınıfına ait. Bu, genetik materyalin kapalı ceplerini açma, içindeki daha önce sessiz olan genlere bağlanma ve onları aktive etme yeteneğine sahip olduğu anlamına gelir. Sonuçlarını Nature Cell Biology’de yayınladılar.
“Keşfimiz, kanserin bir kök hücrenin dikkatlice ayarlanmış karar verme sürecini nasıl raydan çıkardığına ve ardından onun normal doku yapmasını imkansız hale getirdiğine dair yeni bilgiler sağlıyor” diyor Elaine Fuchs , Robin Chemers Neustein Memeli Hücresi Biyolojisi ve Gelişimi Laboratuvarı başkanı. “Ayrıca SOX9 ile etkinleştirilen yeni genlerin potansiyel terapötik hedefler olarak aydınlatılmasına da ışık tutuyor.”
Gen ifadesinin nadir anahtarları
Genomumuz açık bir kitap değil. Aslında, daha çok, çoğunlukla kilit altında olan birkaç milyar kitapla dolu bir kütüphaneye benziyor – genetik materyalin çoğu, kapalı bir durumda histon proteinleri tarafından kordon altına alınmış, kodlamayan ve sıkı bir şekilde bağlanmış DNA paketleri içinde sessiz bir şekilde yatıyor. DNA ve histonlar birlikte kapalı kromatin denilen şeyi oluşturur. Bu kapalı malzemeye paketlenmiş genlere, içindeki genleri ifade etmesine yardımcı olacak transkripsiyon proteinleri veya faktörleri erişemez.
Bazal hücreye benzer lezyonlar (yeşil) epidermiste SOX9 tarafından indüklenen karsinom. Anormal farklılaşma kırmızı ile gösterilir ve mavi, hücre çekirdeklerini işaretler. Kaynak: Yihao Yang, Fuchs Lab
Ancak, yalnızca transkripsiyon faktörleri olmayan birkaç nadir anahtar vardır. Bu “öncü faktörler”, bu genetik paketlerin kilidini açabilir. Kapalı kromatinin içine bakmak ve içindeki bağlanma bölgelerini tanımak için süper güce sahiptirler. Daha sonra, kapalı kromatini açmalarına ve kromatini yeniden programlayan ve yeni genleri etkinleştiren nükleozom üzerindeki reseptör bölgelerine bağlanmalarına yardımcı olmak için diğer transkripsiyon faktörlerini işe alırlar.
Bu, normalde gelişimin ilk aşamalarında olur; kök hücrenin kaderi henüz belli değil. Yetişkin cildinde, SOX9 normal olarak yetişkin kıl folikülü kök hücrelerinin kimliğini korumakla ilişkilidir. Normalde yetişkin epidermal kök hücrelerde baskılanır. Ancak bazal hücreli ve skuamöz hücreli karsinomlar söz konusu olduğunda durum böyle değildir.
Araştırmanın baş yazarı Yihao Yang, “Hastalık bağlamında, SOX9 yetişkin epidermal kök hücrelerde yeniden etkinleştirilir” diyor.{4 }
Yang, bu sürecin adım adım nasıl gelişeceğinin bilinmediğini söylüyor. “In vitro yeniden programlama gerçekten hızlı bir şekilde gerçekleşiyor; 48 saat içinde. Bu kadar kısa bir zaman aralığında, olayların sıralaması hakkında iyi bir çözüm elde etmek zor.”
SOX9 takası
Araştırmacılar, öğrenmek için SOX9’un bir kopyasını içeren fareler tasarladılar. fareler transgenik SOX9’u indükleyen bir ilaç olan doksisiklin ile beslendiğinde yetişkin epidermal kök hücrelerinde aktive olabilen bir hücre. hücreler adanmış görevlerine bağlı kalıyorlar,” diye açıklıyor Fuchs.
Bununla birlikte, SOX9’u serbest bırakmanın, epidermal kök hücreleri yeni kaderlere aşamalı olarak yeniden programlayan güçlü bir etken olduğu ortaya çıktı. Yang, “Yalnızca bu tek SOX9 transkripsiyon faktörünü ifade ederek,” diyor, “altıncı haftaya kadar bazal hücre karsinomu benzeri yapıları indükleyebildik. 12. haftada, insan bazal hücreli karsinomasına benzeyen lezyonlar görmeye başladık.”
Eş zamanlı olarak, perde arkasında devam eden epigenetik süreci izlediler. İlk iki haftada SOX9, epidermal kök hücre genlerini kapattı. Normal durumlarını tersine çevirerek kıl folikülü kök hücre genlerini etkinleştirmeye başladılar.
Araştırmacılar, mekanizmayı araştırırken, bu kader değişikliğini gerçekleştirmek için SOX9’un aktif epidermal genlerden nükleer makineyi kaçırdığını ve çalınan bu genleri getirdiğini keşfettiler. sessiz saç folikülü genlerine ekipman. Daha sonra, içerideki sessiz genlere giden kapalı kromatin bağını açmak ve onları açmak için diğer transkripsiyon faktörlerini devreye soktu.
“SOX9 düzenlenemediğinde, kök hücreler saç yapmayı başaramadı, bunun yerine çoğalmaya devam etti ve birkaç yeni transkripsiyon faktörünü aktive ederek sonunda bir bazal hücreli karsinom durumuna yol açtı,” diyor Fuchs.
Bu karmaşık, ileri geri kimlik değiştirme, yalnızca SOX9’un öncü bir faktör olması nedeniyle mümkün oldu, diyor Yang. “Yalnızca bir öncü faktörün kapalı kromatine erişme yeteneği vardır,” diye belirtiyor.
SOX9 dünya çapındaki en ölümcül kanserlerin birçoğunda aşırı aktif olduğundan, araştırmacılar, SOX9’un kanserdeki rolüne müdahale etmenin yollarını aramayı hedefliyor. bu hücreleri çoğaltmak. Fuchs, “SOX9’un etkileşim halindeki proteinlerinin ve hedef genlerinin malignite sırasında nasıl değiştiğini belirleyerek, bu kanserler için yeni ilaç hedeflerinin ortaya çıkarılmasına yol açmayı umuyoruz” diyor.
Referans: “Öncü faktör SOX9, epigenetik faktörler için rekabet ediyor kök hücre kaderini değiştirmek için” yazan Yihao Yang, Nicholas Gomez, Nicole Infarinato, Rene C. Adam, Megan Sribour, Inwha Baek, Mélanie Laurin ve Elaine Fuchs, 24 Temmuz 2023, Nature Cell Biology.
DOI: 10.1038 /s41556-023-01184-y