“Cennetin Kapıları” – Ağız Kanserinin Ağrısını ve İlerlemesini Besleyen Protein

“Cennetin Kapıları” – Ağız Kanserinin Ağrısını ve İlerlemesini Besleyen Protein
“Cennetin Kapıları” – Ağız Kanserinin Ağrısını ve İlerlemesini Besleyen Protein
ORAI1 and Oral Cancer

Mikroskop altında görülen fare dilindeki doku (üstte) ve ORAI1 proteininin fare dilinin yüzeyindeki dokudaki lokalizasyonu (altta). Katkı Sağlayan: Lacruz Lab/NYU

Protein ORAI1, ağız kanserlerini körükler ve umut verici bir tedavi hedefi sağlayabilir.

Ağız kanseri için bir kapı bekçisi görevi gören önemli bir protein. NYU Diş Hekimliği Fakültesi’ndeki araştırmacılar tarafından yönetilen Science Signaling dergisinde 5 Eylül’de yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, hücrelere giren kalsiyum ağız kanserinin büyümesini teşvik ediyor ve ağrıya neden oluyor.

Bu proteini hedeflemek—ORAI1 kalsiyum kanalı —İlerledikçe kötüleşen kalıcı ağrıya neden olan ağız kanserinin tedavisinde yeni bir yaklaşım sağlayabilir.

“Sonuçlarımız ORAI1 kanalının ağız kanseri tümörlerinin büyümesini hızlandırdığını ve çok sayıda molekül ürettiğini gösteriyor: NYU Diş Hekimliği Fakültesi Moleküler Patobiyoloji Bölümü’nde doktora sonrası araştırmacı ve çalışmanın ilk yazarı olan Ga-Yeon Son, “bir kez salgılandığında nöronlarla etkileşime girerek ağrıya karşı duyarlılığın artmasına neden olur” dedi.

The Keepers of of Cennetin Kapıları

ORAI kalsiyum kanalları (adını Yunan mitolojisinde Olimpos Dağı’ndaki cennetin kapılarını koruyan üç kız kardeşten alır) kontrol etmede önemli bir rol oynar hücrelere ne kadar kalsiyum giriyor.

NYU Diş Hekimliği Fakültesi’nde moleküler patobiyoloji profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı Rodrigo Lacruz, “Bu kalsiyum kanalları hücreler için iyi veya kötü bir kaynak olabilir” dedi.

“Kalsiyumun hücrelere girmesi birçok iyi şey için gereklidir, ancak uzun süre çok fazla kalsiyumun alınması ters etki yaratır.”

Kalsiyum kanalları çeşitli kanserlerle, özellikle de kanserin ilerlemesiyle ilişkilendirilmiştir, ancak çok az çalışma vardır ORAI1’in kanser ve ağrıdaki rolünü incelediler.

“ORAI1 kanalları yoluyla kalsiyum akışının, hücrelerdeki gen transkripsiyon faktörlerini aktive ederek gen ifadesinin düzenlenmesine katkıda bulunduğu iyi bilinmektedir. Özellikle araştırmamız, gen ekspresyonunu düzenleme işlevini ağız kanseri ağrısını değiştirmeye kadar genişletiyor,” dedi Son.

Daha Az ORAI1, Daha Az Kanser Büyümesi ve Ağrı

Araştırmacılar ilk olarak insan ağzından alınan doku örneklerini analiz etti kanser tümörleri ve sağlıklı diller. ORAI1 kalsiyum kanalını oluşturmaya yönelik talimatlar içeren ORAI1 geninin, tümörlerde yoğun bir şekilde aşırı ifade edildiğini ancak sağlıklı dokuda olmadığını buldular.

Daha sonra insan ağız kanseri hücrelerini incelediler ve ORAI1 kalsiyum kanalını aktive etmenin etkili olduğunu buldular. (ancak diğer kalsiyum kanalları değil) kanser hücrelerine büyük miktarda kalsiyum akışına neden oldu. Bu akış, kanser hücrelerinin dışında salgılanan, matris metaloproteaz 1 (MMP1) adı verilen, kalsiyuma bağımlı bir enzimin artmasına neden oldu. MMP1, aşırı ekspresyonunun metastaz ve kötü prognozla ilişkili olduğu ağız kanseri de dahil olmak üzere birçok kanser türünde bol miktarda bulunur.

ORAI1 geninin ağız kanseri hücrelerinden çıkarılması, hayvan çalışmalarında hastalığın seyrini değiştirdi. Farelere ORAI1 genini içermeyen kanser hücreleri aşılandığında tümörler daha yavaş büyüdü ve daha az acı verdi.

“Bu bulgular ORAI1’in ağız kanserinin ilerlemesi ve ağrısında önemli bir rol oynadığını gösteriyor, ancak mekanizma nedir? MMP1’in ağrıyı ileten haberci olup olmadığını merak ettik” dedi Lacruz.

NYU Ağrı Araştırma Merkezi bilim insanları Rajesh Khanna ve Yi Ye ile işbirliği yapan ekip, ağız kanserini çevreleyen sıvıda ifade edilen MMP1 düzeylerini inceledi. ORAI1 geni olmayan hücrelerin çevredeki sıvıya daha az MMP1 salgıladığını gördü. Sıvıyı, ağız kanserinde ağrıyı ileten yüzdeki bir sinir topluluğu olan trigeminal ganglionlardan gelen nöronlarla birleştirdiler. ORAI1 genine sahip olmayan kanser hücrelerinden gelen sıvı, nöronlarda güçlü bir tepkiye neden olmadı, ancak ORAI1 genine sahip hücrelerden gelen MMP1 açısından zengin sıvı, ağrı iletimi için gerekli sinyal olan aksiyon potansiyellerinde bir artışa neden oldu.

” Bu bize MMP1 bolluğunun ağrıya karşı duyarlılığın artmasına neden olabileceğine dair kanıt sağlıyor” dedi Lacruz.

Araştırmacılar ayrıca anormal ancak kanserli olmayan hücrelerle de deneyler yaptı. Bu yayılmayan hücrelerde ORAI1 genini aşırı eksprese ettiklerinde istilacı hale geldiler ve ORAI1’in kanserli olmayan hücrelerden kanserli hücrelere geçişte hücrelerde rol oynayabilme olasılığını artırdılar.

Potansiyel Tedavi Yolları

{ 6}FDA onaylı birçok ilaç ORAI1 kalsiyum kanalını bloke ediyor, ancak bunlar henüz ağız kanserinde test edilmedi. Gelecekteki çalışmalarda araştırmacılar, ağız kanserinin ilerlemesini ve ağrısını durdurmak için nanopartiküllerin ORAI engelleyici bir ilaçla yüklenip hayvan modellerinin dillerine hassas bir şekilde verilip verilmeyeceğini görecekler.

“Devam eden opioid krizinin ışığında NYU Ağrı Araştırma Merkezi direktörü, NYU Diş Hekimliği’nde moleküler patobiyoloji profesörü ve çalışmanın ortak yazarlarından Rajesh Khanna şöyle konuştu: “Çalışmamız ağız kanserinde yeni ağrı tedavilerinin doğrulanmasının yolunu açıyor.” }”Sonuçta umudumuz, ağız kanserinde ORAI1 kanalını hedeflemenin, ağız epitel displazisinden ağız kanseri tümörlerine ilerlemeyi önleyebileceği veya geciktirebileceği ve aynı zamanda ağız kanseri hastalarının yaşadığı ağrı yükünü hafifletebileceğidir” diye ekledi Son.

{6 }Referans: Ga-Yeon Son, Nguyen Huu Tu, Maria Daniela Santi, Santiago Loya Lopez, Guilherme H. Souza Bomfim, Manikandan Vinu, Fang Zhou, Ariya tarafından yazılan “Ca2+ kanalı ORAI1, ağız kanseri büyümesinin ve nosiseptif ağrının düzenleyicisidir” Chaloemtoem, Rama Alhariri, Youssef Idaghdour, Rajesh Khanna, Yi Ye ve Rodrigo S. Lacruz, 5 Eylül 2023, Science Signaling.
DOI: 10.1126/scisignal.adf9535

Ek çalışma yazarlar arasında NYU Diş Hekimliği Koleji’nden Nguyen Huu Tu, Maria Daniela Santi, Santiago Loya Lopez ve Guilherme H. Souza Bomfim; NYU Abu Dhabi’den Manikandan Vinu, Ariya Chaloemtoem, Rama Alhariri ve Youssef Idaghdour; ve NYU Langone Health’den Fang Zhou.

Araştırma, Ulusal Diş ve Kraniofasiyal Araştırma Enstitüsü (DE027981, DE027679, R01DE029493), Ulusal Sağlık Enstitüleri HEAL Girişimi (R01DE032501), Ulusal Nörolojik Bozukluklar Enstitüsü tarafından desteklenmiştir. ve İnme (NS098772, NS120663) ve Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü (DA042852).