Araştırmacılar, PCSK9 proteini tarafından düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) reseptörlerinin bozulmasının ardındaki moleküler mekanizmayı ortaya çıkardı. Bu reseptörler, kan dolaşımındaki LDL parçacıklarının birincil bileşeni olan kolesterol düzeylerini düzenlemekten sorumludur.
Kanada liderliğindeki bir araştırma ekibi, altta yatan mekanizmaları anlama arayışında çığır açan bir keşifte bulundu kardiyovasküler hastalık ve bazı kanserler. PCSK9 proteininin, kan dolaşımındaki en zengin kolesterol parçacıkları olan düşük yoğunluklu lipoproteinlerin reseptörünü yok etmesini sağlayan moleküler mekanizmayı belirlediler.
Biyokimyasal Nöroendokrinoloji direktörü Nabil G. Seidah liderliğindeki araştırma Montreal Klinik Araştırma Enstitüsü Araştırma Birimi ve Montreal Üniversitesi’nde tıp profesörü olan Molecular Metabolism dergisinde yayınlandı.
Çalışmaları, Université de Carole Fruchart Gaillard ve meslektaşlarıyla işbirliği içinde yapıldı. Paris-Saclay’in Sağlık için İlaçlar ve Teknolojiler Departmanı’nın yanı sıra İtalya’daki Pisa Üniversitesi’nin eczacılık bölümündeki bilim adamlarıyla birlikte.
Düşük yoğunluklu lipoproteinler veya LDL, kanda birikebilir ve kurşun ateroskleroz ve kalp hastalığı için. LDL ve onunla ilişkili kolesterol (LDLc) seviyesi, doğrudan LDL reseptörlerinin (LDLR) kan dolaşımından LDL’yi toplama ve onu esas olarak karaciğer hücrelerine içselleştirme yeteneği ile modüle edilir. Yüzey LDLR, LDL’yi yakalandığı hücreye yönlendirir ve LDLR, başka bir yakalama turu için yüzeye geri döner.
PCSK9 proteiniyle bağlantılı nadir vakalar
Çoğu ailesel hiperkolesterolemi vakası LDLR disfonksiyonu ile ilişkilidir. Ancak daha nadir vakalar, Seidah’ın laboratuvarının 2003 yılında keşfettiği PCSK9 proteini ile ilişkilendirilmiştir. PCSK9, LDLR ile birleştiği kan dolaşımında da bulunur ve karaciğer hücreleri tarafından bozunmasını teşvik ederek, LDL’yi yakalamak için yüzeye dönmesini engeller. Bazı hiperkolesterolemik hastalarda, LDLR’nin bozulmasını artıran bir “süper PCSK9” bulunur.
Son yıllarda, hastalar için işlevi engelleyen (monoklonal antikor olarak adlandırılır) veya düzeyi azaltan (buna monoklonal antikor denir) oldukça etkili tedaviler mevcuttur. kan dolaşımındaki PCSK9’un RNAi’si), geleneksel statinlere kıyasla LDLc’de yüzde 60’ın üzerinde bir düşüş sağlayan daha büyük miktarlarda LDLR ile sonuçlanır.
Artık Seidah ve ekibinin çalışması, öncekinin üzerindeki perdeyi kaldırıyor. PCSK9’un LDLR’yi hücrelerin PCSK9-LDLR kompleksini bozduğu lizozomlara doğru sürüklediği yanlış anlaşılan mekanizma.
Üç ortak proteinden oluşan bir kompleks
Seidah ve ekibi laboratuvarlarında yapısal analizler gerçekleştirdi bu, LDLR, CAP1 ve HLA-C dahil olmak üzere üç PCSK9 ortak protein kompleksinin oluşumunu ortaya çıkardı.
Bağışıklık sisteminde anahtar bir protein olan HLA-C’nin kritik bir rol oynadığı bulundu: tüm kompleksi lizozomlara yönlendirir. HLA-C, “kendi”nin tanınmasını sağlar ve ayrıca T lenfositlerin anti-tümör aktivitesini uyarır.
PCSK9, kendi adına, seviyeyi artırarak tümörlerin ve ilişkili metastazların büyümesine karşı korunmaya yardımcı olur. hücre yüzeyinde HLA-C.
Nihayetinde, PCSK9 ile HLA-C’nin etkileşimini önleyecek ve PCSK9’un LDLR ve HLA-C üzerindeki işlevini bloke edecek inhibitörlerin geliştirilebileceği umut edilmektedir.{ 4}
Bu buluş daha sonra klinik uygulamada kardiyovasküler patolojilerin yanı sıra hastalardaki çeşitli kanser türleri ve metastazları tedavi etmek için uygulanabilir.
Referans: “PCSK9’un inhibitör bir nanobody, CAP1 ve HLA ile moleküler etkileşimleri -C: LDLR seviyelerinin fonksiyonel düzenlenmesi” yazan Carole Fruchart Gaillard, Ali Ben Djoudi Ouadda, Lidia Ciccone, Emmanuelle Girard, Sepideh Mikaeeli, Alexandra Evagelidis, Maïlys Le Dévéhat, Delia Susan-Resiga, Evelyne Cassar Lajeunesse, Hervé Nozach, Oscar Henrique Pereira Ramos, Aurélien Thureau, Pierre Legrand, Annik Prat , Vincent Dive ve Nabil G. Seidah, 22 Aralık 2022, Molecular Metabolism.
DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101662
Çalışma, CIHR Vakfı tarafından finanse edildi. Öncül Proteolizde Kanada Başkanı ve Fondation Leducq. SOLEIL kuruluşu ayrıca araştırma materyalleri sağladı.