Endoplazmik retikulum stresi yaşayan kanser hücresi. Kredi: Ella Marushchenko (2018)
Weill Cornell Medicine’deki araştırmacılar tarafından yürütülen bir araştırmaya göre, akciğer kanseri hücrelerinde yüksek miktarlarda bulunan bir proteinin, kritik bir bağışıklık sistemini baskılayıcı yolu düzenleyerek akciğer bağışıklık tepkisini önlemek için tümörler. Bu keşif, bu tümör savunma mekanizmasının üstesinden gelmeyi amaçlayan tedavilerin oluşturulmasını hızlandırabilir ve sonuçta akciğer kanseri hastalarının şansını artırabilir.
Araştırmacılar, Nature Communications dergisinde yayınlanan çalışmalarında, insan akciğer kanseri veri kümelerini analiz ettiler. ve transkripsiyon faktörü XBP1’lerin, komşu bağışıklık hücrelerinin kanser önleyici yeteneklerini bastırarak tümör sağkalımını iyileştirdiğini göstermek için akciğer kanserinin preklinik modelleri üzerinde deneyler gerçekleştirdi. Araştırmaları sonucunda, XBP1’lerin bunu, güçlü bir bağışıklık bastırıcı molekül olan prostaglandin E2’nin üretimini teşvik ederek başardığını ortaya çıkardılar.
“XBP1’lerin, kanser hücrelerinde yerel bağışıklık ortamını düzenleyen önemli bir yolun parçası olduğunu bulduk. akciğer tümörleri ve antikanser bağışıklığını artırmak için devre dışı bırakılabilir, ”diyor çalışmanın eş-kıdemli yazarı Dr.
Çalışmanın diğer eş-kıdemli yazarı Dr. Juan Cubillos-Ruiz, William J. Ledger, M.D., Kadın Hastalıkları ve Doğum Enfeksiyon ve İmmünoloji alanında Seçkin Doçent ve Kanser Biyolojisi eş lideri Weill Cornell Medicine’deki Meyer Kanser Merkezi’ndeki program. İlk yazar, doktorasını 2021’de Dr. Mittal’in laboratuvarında tamamlayan Dr. Michael Crowley’dir.
ABD’de her yıl yaklaşık 250.000 yeni akciğer kanseri vakası ve 130.000’den fazla akciğer kanseri ölümü olmaktadır. , Amerikan Kanser Derneği’ne göre, bu kanser türünü ülkedeki kanser ölümlerinin önde gelen nedeni yapıyor. Vakaların büyük çoğunluğu, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) adı verilen türdendir ve genellikle ileri bir ilerleme aşamasında teşhis edilir.
Kanserlerin bağışıklık sistemini baskılayan savunmalarını ortadan kaldırmaya çalışan daha yeni tedaviler veya tasarlanmış bağışıklık hücreleri ile tümörlere saldırmak, diğer kanser türlerine karşı umut vaat etmektedir, ancak NSCLC’ye karşı çok sınırlı bir başarı elde etmiştir. Kanser araştırmacıları bunun NSCLC’nin ek, keşfedilmemiş bağışıklık baskılayıcı mekanizmalarından kaynaklandığına inanıyor. Artık araştırmaların çoğu, bu ek düzenleyici yolakları ortaya çıkarmayı ve ortadan kaldırmanın yollarını bulmayı amaçlıyor.
Araştırmada, araştırmacılar, birçok durumda kronik olarak yukarı regüle edilen bir yol olan katlanmamış protein yanıtının IRE1α-XBP1 koluna odaklandılar. kanserler. Diğer tümör tipleriyle ilgili önceki çalışmalar, bu yolun yalnızca tümörlerin hayatta kalmasını ve ilerlemesini doğrudan teşvik etmekle kalmayıp, aynı zamanda yakındaki bağışıklık hücrelerinin antitümör aktivitesini bastırmaya da yardımcı olduğuna dair kanıtlar bulmuştur. Yine de yolun NSCLC’deki rolü büyük ölçüde keşfedilmemiş olarak kaldı.
IRE1α, stres altındaki hücrelerde tetiklendiğinde, çeşitli gen programlarının ifadesini bağlama özgü bir şekilde kontrol eden çok görevli bir transkripsiyon faktörü olan XBP1’leri üretmeye başlar. Araştırmacılar, ulusal bir veritabanında kataloglanan geniş bir insan KHDAK örneğinden XBP1’leri kodlayan genin ekspresyon seviyelerini analiz ettiler ve tümörleri daha yüksek XBP1 seviyelerine sahip hastaların hayatta kalma şansının daha düşük olduğuna dair kanıtlar buldular. Bu bulguyla tutarlı olarak, farelerde NSCLC benzeri tümörlerde IRE1α veya XBP1’leri devre dışı bırakmanın tümör gerilemesine yol açtığını ve sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdiler.
Daha fazla araştırma, NSCLC hücrelerinde XBP1’lerin silinmesinin esas olarak tümör büyümesini bozduğunu ortaya çıkardı bağışıklık sisteminin tümöre çok daha etkili bir şekilde saldırmasına izin vererek. Bilim adamları, XBP1’lerin tümör hücreleri içinde üretildiğinde, prostaglandin E2 adlı güçlü bir bağışıklık bastırıcı molekülün üretimini artırdığını ve bu molekülün, bağışıklık hücrelerinin antikanser aktivitesini etkili bir şekilde baskıladığı tümör mikro ortamına salgılandığını buldu.
Bulgular IRE1α-XBP1’leri devre dışı bırakmanın NSCLC için iyi bir tedavi stratejisi olabileceğini ve özellikle diğer immünoterapi yaklaşımlarıyla birlikte iyi çalışabileceğini öne sürüyor.
“IRE1α-XBP1’i hedeflemek, kontrolleri kontrol eden çok yararlı, iki yönlü bir terapötik yaklaşımı temsil edebilir. koruyucu anti-tümör bağışıklığını tetiklerken akciğer kanseri ilerlemesi,” dedi. Aynı zamanda Meyer Kanser Merkezi’nin bir üyesi olan Mittal.
Araştırmacılar ayrıca, fare NSCLC tümörlerinde IRE1α’yı devre dışı bırakmanın neden olduğu gen aktivitesi “imzasının” haritasını çıkardılar. İnsan NSCLC tümörlerinde aynı gen imzasının varlığının daha iyi hasta sağkalımını öngördüğünü bulmuşlardır. Bu imzayı temel alan bir klinik testin, gelecekte sonuçları tahmin etmek ve en uygun tedavileri seçmek için yararlı olabileceğini söylediler.
Referans: “Tümörün içsel IRE1α sinyali, akciğer kanserinde koruyucu bağışıklığı kontrol eder”, Michael J. P. Crowley, Bhavneet Bhinder, Geoffrey J. Markowitz, Mitchell Martin, Akanksha Verma, Tito A. Sandoval, Chang-Suk Chae, Shira Yomtoubian, Yang Hu, Sahil Chopra, Diamile A. Tavarez, Paolo Giovanelli, Dingcheng Gao, Timothy E. McGraw , Nasser K. Altorki, Olivier Elemento, Juan R. Cubillos-Ruiz ve Vivek Mittal, 9 Ocak 2023, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-022-35584-9
{ 6}Dr. Juan Cubillos-Ruiz, NextRNA Therapeutics ve Autoimmunity Biologic Solutions’ın bilimsel danışmanıdır ve hastalıkların tedavisi için IRE1α modülasyonuna ilişkin patentlere sahiptir.