Genel bnAb’lerin ve bunların SARS-CoV-2 (yeşil sarmal) ve MERS-CoV’ye (turuncu sarmal) bağlandıkları yerlerin ayrıntılı yapısal görüntüleri. Bu bnAb’ler, nispeten korunmuş olan ve geniş bir koronavirüs aşısının ve ilgili antikor terapilerinin geliştirilmesine yol açabilecek viral spike proteininin S2 bölgesini tanır. Kredi: Scripps Araştırma Enstitüsü
Scripps Research ve UNC ekibinden elde edilen sonuçlar, gelecekteki koronavirüs pandemileriyle savaşmak için stoklanabilecek bir aşının ve terapötik antikorların yolunu açıyor.
Scripps Research ve Kuzey Karolina Üniversitesi’nden (UNC) bilim adamlarından oluşan bir ekip, belirli COVID-19 bağışçılarının kanında, geniş bir koronavirüs setinden kaynaklanan enfeksiyonu engelleyebilen antikorlar buldu. virüs ve ardından aşılandı. Bunun yalnızca COVID-19’a neden olan SARS-CoV-2’yi değil, aynı zamanda SARS-CoV-1 ve MERS-CoV’u da kapsadığını buldular.
Bilim adamlarının antikorlar ve bunların virüs bağlanma bölgelerine ilişkin ayrıntılı çalışmaları, Immunity dergisinde 15 Şubat 2023’te bildirilen, geniş bir koronavirüs aşısı ve ilgili antikor terapötiklerinin geliştirilmesine yol açabilir. Her ikisi de, gelecekteki koronavirüs pandemilerine ve SARS-CoV-2’nin gelecekteki varyantlarına karşı kullanılabilir.
“Burada, son zamanlardaki üç ölümcül koronavirüsün tümüne karşı koruma sağlayan, bulunabilecek bireysel insan monoklonal antikorları olduğunu gösteriyoruz. : SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 ve MERS-CoV,” diyor çalışmanın eş-kıdemli yazarı Raiees Andrabi, PhD, Scripps Research’te İmmünoloji ve Mikrobiyoloji Departmanında enstitü araştırmacısı.
Diğer Scripps Research eş-kıdemli yazarları, profesör Dennis Burton ve İmmünoloji ve Mikrobiyoloji Bölümü James ve Jessie Minor Başkanı ve Hansen Yapısal Biyoloji Profesörü ve Bütünleştirici Yapısal ve Hesaplamalı Biyoloji Bölümü başkanı PhD Ian Wilson idi. UNC’nin eş-kıdemli yazarları, Profesör Ralph Baric, PhD ve yardımcı doçent Lisa Gralinski, PhD idi.
SARS-CoV-2 ve SARS-CoV-1 (2002-04 SARS’ın nedeni) salgını) ve MERS-CoV (ölümcül Orta Doğu Solunum Sendromunun nedeni), betakoronavirüsler olarak bilinen geniş bir koronavirüs grubuna aittir. Bu virüsler, orta derecede yüksek bir oranda mutasyona uğrayarak, onlara karşı aşıların ve antikor terapilerinin geliştirilmesi için önemli bir zorluk yaratıyor. Dolayısıyla, SARS-CoV-2 söz konusu olduğunda, mevcut aşılar pandemiden kaynaklanan hastalık ve ölüm oranını sınırlamada çok yardımcı olsa da, aşı alanlar arasında bile yayılabilen yeni SARS-CoV-2 varyantları ortaya çıktı.{4 }
Ancak son iki yıldır Andrabi/Burton ve Wilson laboratuvarları, SARS-CoV-2 ve diğer betakoronavirüslerin çok fazla mutasyona uğramayan hassas bir bölgeye sahip olduğuna dair kanıtlar buluyor. Viral spike proteinin S2 bölgesinde (veya bazında) bulunan bu bölge, çeşitli hayvan türlerini enfekte eden betakoronavirüslerde nispeten korunur. Buna karşılık, mevcut SARS-CoV-2 aşıları, esas olarak viral spike proteininin, virüsün konakçı hücre reseptörlerine bağlandığı nispeten değişken S1 bölgesini hedefler.
S2 bölgesi, betakoronavirüslerin solunum yolundaki konakçı hücrelere girişi sağlayan zar füzyonuna reseptör bağlanması. Geçen yıl bildirilen bir çalışmada Andrabi/Burton ve Wilson laboratuvarları, bazı insan antikorlarının SARS-CoV-2’deki bu bölgeye viral füzyonu bozacak ve enfeksiyonu bloke edecek şekilde bağlanabildiğini buldu. Bu kadar savunmasız bir sitenin varlığı, betakoronavirüslere karşı hem uzun süreli hem de geniş kapsamlı koruma sağlamak için bu sitenin hedef alınması olasılığını artırır. Bu nedenle araştırmacılar, yeni çalışma için insan gönüllülerden alınan kan örneklerinde anti-S2 antikorları için daha kapsamlı bir arama yaptı.
Bu gönüllüler, COVID-19’dan iyileşmiş, aşılanmış veya COVID-19’dan iyileşmiş ve ardından aşı olmuştu. Araştırmacıları biraz şaşırtacak şekilde, ikinci gruptaki gönüllülerin büyük çoğunluğunda (COVID-19’dan iyileşen ve sonra aşılanan kişiler) savunmasız S2 bölgesine karşı antikorların mevcut olduğunu, ancak çok daha düşük bir sıklıkta bulunduğunu keşfettiler. diğerleri. Genel olarak, araştırmacılar bu S2 hedefli antikorlardan 32 tanesini tanımladı ve karakterize etti.
Laboratuvar virüs nötralizasyon çalışmalarında ve UNC’de fareler üzerinde yapılan virüs yükleme çalışmalarında, araştırmacılar bu antikorlardan birkaçının benzeri görülmemiş genişlikte koruma sağladığını buldular. — yalnızca SARS-CoV-2’ye karşı değil, aynı zamanda SARS-CoV-1 ve MERS-CoV betacoronavirüslere karşı.
“Prensip olarak, bu tür antikorları indükleyebilen bir aşılama stratejisinin, farklı bir spektruma karşı geniş bir koruma sağlaması muhtemeldir. betakoronavirüslerin,” diyor Burton.
S2’ye bağlandığında antikorların birçoğunun yapısal çalışmaları, bunların ortak bağlanma bölgelerini ve bağlanma modlarını aydınlatarak, bu bölgeyi hedefleyen gelecekteki aşıların geliştirilmesine yardımcı olması gereken önemli bilgiler sağladı.{ 4}
“Hedefli akılcı aşı stratejileri, pan-betakoronavirüs aşılarının tasarımına bilgi sağlamak için bu antikorların S2 alanıyla etkileşimlerine ilişkin bu moleküler bilgiden yararlanabilir” diyor Wilson.
Aslında, araştırmacılar bulgularını potansiyel bir “pan-betakoronavirüs” aşı adayının ilk tasarımına ve testine çoktan uyguladılar ve başarılı olursa gelecekteki salgınları sınırlamak için stoklanabilecekler. Araştırmacılar ayrıca, yeni bir betakoronavirüsün neden olduğu enfeksiyonu önlemek veya zaten enfekte olanlarda hastalığı azaltmak için alınabilecek, belki de diğer başak bölgelerine yönelik antikorlarla bir kokteyl olarak farklı S2 hedefli antikorların terapötik bir karışımını tasavvur ediyorlar.
{6 }Referans: Panpan Zhou, Ge Song, Hejun Liu, Meng Yuan, Wan-ting He, Nathan Beutler, Xueyong Zhu, Longping V. Tse, “Geniş ölçüde nötralize edici anti-S2 antikorları, ölümcül hastalığa neden olan üç insan betakoronavirüsüne karşı koruma sağlar” David R. Martinez, Alexandra Schäfer, Fabio Anzanello, Peter Yong, Linghang Peng, Katharina Dueker, Rami Musharrafieh, Sean Callaghan, Tazio Capozzola, Oliver Limbo, Mara Parren, Elijah Garcia, Stephen A. Rawlings, Davey M. Smith, David Nemazee , Joseph G. Jardine, Yana Safonova, Bryan Briney, Thomas F. Rogers, Ian A. Wilson, Ralph S. Baric, Lisa E. Gralinski, Dennis R. Burton ve Raiees Andrabi, 15 Şubat 2023, Bağışıklık.
{ 12}DOI: 10.1016/j.immuni.2023.02.005
“Geniş ölçüde tarafsız Alize edici anti-S2 antikorları, ölümcül hastalığa neden olan üç insan betacoronavirüsüne karşı koruma sağlar” ortak yazarı Panpan Zhou, Ge Song, Hejun Liu, Meng Yuan, Wan-ting He, Nathan Beutler, Xueyong Zhu, Longping Tse, David Martinez, Alexandra Schäfer, Fabio Anzanello, Peter Yong, Linghang Peng, Katharina Dueker, Rami Musharrafieh, Sean Callaghan, Tazio Capozzola, Oliver Limbo, Mara Parren, Elijah Garcia, Stephen Rawlings, Davey Smith, David Nemazee, Joseph Jardine, Yana Safonova, Bryan Briney , Thomas Rogers, Ian Wilson, Ralph Baric, Lisa Gralinski, Dennis Burton ve Raiees Andrabi.
Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından desteklenmiştir (UM1 AI44462, AI036214, 5T32AI007384, U54 CA260543, U54 CA260543, AI157155, R21 AI145372), IAVI, Bill ve Melinda Gates Vakfı (INV-004923), John ve Mary Tu Vakfı ve James B. Pendleton Charitable Trust.