SARS-CoV-2 spike proteininin (açık mavi ile gösterilmiştir) HR1 kısmına bağlı longHR2_45 inhibitörünün (kırmızı ile gösterilmiştir) kriyojenik elektron mikroskobu yapısı. Kaynak: Kailu Yang’ın izniyle
Araştırmacılar, SARS-CoV-2 başak proteininin bir kısmına dayanan bir ilaç geliştirerek virüsün hücrelere girmesini engelleyebilir.{ 4}
COVID-19’a neden olan SARS-CoV-2 adlı virüs, hücrelerimize yapışıp onları enfekte etmek için spike proteinini kullanır. Virüsün hücrelerimize girmesi için son adım, başak proteininin bir kısmının bir büküm bağı gibi davranarak konakçı hücrenin dış zarını virüsle kaynaşmaya zorlamasıdır. Kailu Yang, Axel Brunger’ın laboratuvarında, Stanford Üniversitesi’ndeki meslektaşları ve University of California Berkeley, Harvard Medical School ve Finlandiya Üniversitesi’ndeki işbirlikçileri, başak proteininin (HR2 adı verilen) bükülmüş kısmına dayanan bir molekül ürettiler. , kendini virüse yapıştırır ve başak proteininin bükülmesini önler. Araştırmaları, yeni SARS-COV-2 varyantlarında bile hücrelerin enfeksiyondan korunmasını sağladığını gösteriyor. Yang’ın çalışması Ekim ayında Proceedings of the National Academy of Sciences’ta yayınlandı ve 21 Şubat Salı günü California, San Diego’da düzenlenen 67. Yıllık Biyofizik Derneği Toplantısında sunuldu.
COVID-19 için diğer tedaviler işe yaradı hücrelere bulaşmasını engellemek için başak proteininin dışına yapışarak, ancak dezavantajları vardı. Örneğin bebtelovimab, spike proteinini hedefleyen bir antikor tedavisiydi, ancak spike proteininin o kısmı zamanla mutasyona uğradığı için yeni COVID-19 varyantlarına karşı pek işe yaramadı. Yang ve Brunger, longHR2_42 inhibitörü olarak adlandırdıkları moleküllerinin, yeni varyantlarla bile enfeksiyonları önlemek için yeni bir antiviral terapötik türü geliştirmek için öncü bileşik olduğundan umutlular.
LongHR2_42 inhibitörünün karşı çalışabilmesinin nedeni Gelişen bir virüs, başak proteininin diğer kısımlarında olduğu gibi değişmemiş olan bir kısmına dayanmasıdır. “Virüste, bu demeti oluşturan bir araya gelen başak proteininin iki parçası vardır. Bu yüzden, bu demetin bir parçasından kısa bir parça aldık ve bu küçük parçayı kimyasal olarak sentezleyerek, kendini başak proteinine yerleştirebilir ve virüsün hücrelere bulaşmasını önleyebilir,” diye açıkladı Brunger. Bu COVID-19 salgınından önceki geçmiş araştırmalar, SARS koronavirüsünün enfeksiyonunu engellemeye çalışacak benzer bir molekül oluşturmayı amaçlıyordu, ancak bu önceki girişimler, longHR2_42 inhibitörü kadar etkili değildi.
Brunger, moleküllerinin bu olduğuna inanıyor. Yang’ın, SARS-CoV-2 virüsünün HR1HR2 kompleksi olarak adlandırılan postfüzyon adı verilen birlikte bükülmüş parçalarının ayrıntılı bir yapısını belirleyen çalışması nedeniyle geçmiş denemelerden daha etkilidir, böylece daha uzun moleküllerin başak proteininin bükülmesini engellemeye yardımcı olacağını biliyorlardı. ilk etapta HR1HR2 kompleksine. Brunger, “Molekülü, yapıya dayalı olarak daha önce yayınlanan çalışmadan biraz daha uzun yaptık ve gerçekten de füzyon ve enfeksiyon deneylerimizde bu daha uzun parçanın çok daha iyi inhibe ettiğini doğruladık.” dedi.
Ekip şu anda longHR2_42 inhibitörünün SARS-CoV-2 ile enfekte farelerde test edilmesi (Giuseppe Ballisteri ve çalışma arkadaşları, Finlandiya Üniversitesi ile işbirliği). Enfeksiyonun şiddetli hale gelmesini önlemek için erken bir enfeksiyonu tedavi etmek istediğiniz yer olan hava yoluna ulaşması için bir inhaler aracılığıyla insanlara ulaştırabileceklerini umuyorlar. Brunger, “İnsanlarda burnunu çekmeye başladığı an, alma zamanı olacaktır” diye açıkladı.
Referans: “Spike proteininin saç tokası öncesi ara maddesini hedef alan değiştirilmemiş bir peptit tarafından SARS-CoV-2 enfeksiyonunun nanomolar inhibisyonu” Kailu Yang, Chuchu Wang, Alex J. B. Kreutzberger, Ravi Ojha, Suvi Kuivanen, Sergio Couoh-Cardel, Serena Muratcioglu, Timothy J. Eisen, K. Ian White, Richard G. Held, Subu Subramanian, Kendra Marcus, Richard A. Pfuetzner , Luis Esquivies, Catherine A. Doyle, John Kuriyan, Olli Vapalahti, Giuseppe Balistreri, Tom Kirchhausen ve Axel T. Brunger, 19 Eylül 2022, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas. 2210990119