Opioidler, ağrıyı gidermek, rahatlama ve esenlik hissi sağlamak için kullanılan bir ilaç sınıfıdır. Beyindeki ve vücuttaki opioid reseptörleri ile etkileşime girerek çalışırlar. Opioidler şiddetli ağrıyı yönetmede etkili olabilse de, aynı zamanda yüksek bir bağımlılık ve aşırı doz riski taşırlar, bu da onları tartışmalı ve sıkı düzenlemelere tabi bir uyuşturucu sınıfı haline getirir.
Bir grup bilim insanı, daha hassas ağrı kesici ilaçların geliştirilmesini kolaylaştırmak amacıyla tüm insan opioid reseptör ailesinin kapsamlı yapılarını serbest bırakır.
Opioid ağrı kesici ilaçları geliştirmeye yönelik devam eden bir çabada, ABD ve Çin’den bilim adamları doğal peptitlerine bağlandıklarında tüm opioid reseptör ailesinin kapsamlı yapılarını belirlemek için kriyoEM teknolojisini kullandı. Peptid-reseptör seçiciliği ve ilaç sinyal mekanizmaları hakkında daha derin bir kavrayış elde etmek için yapı bilgisine sahip daha ileri biyokimyasal çalışmalar yapılmıştır.
Cell dergisinde yayınlanan bulgular, ilaç geliştiricilerine şiddetli ağrının hafifletilmesi için daha güvenli ilaçlar yaratmak.
Bu çalışmanın öncülüğünü, Bryan’ın laboratuvarıyla işbirliği içinde, Çin’deki CAS Reseptör Araştırması Anahtar Laboratuvarında Ph.D. Eric Xu yaptı. L. Roth, MD, Ph.D., UNC School of Medicine’de, burada yüksek lisans öğrencisi Jeff DiBerto, reseptörlerin sinyal mekanizmalarını anlamak için farmakolojik deneylere öncülük etti.
Opioid ilaçlar, doğal olarak oluşan bir mekanizmayı taklit ederek ağrıyı hafifletir. sinirsel belirtilerimizde ağrı giderme işlevi. Onlar elimizdeki en iyi, en güçlü ağrı kesicilerdir. Ne yazık ki, uyuşukluk, bağımlılık ve aşırı dozdan ölümlere yol açan solunum depresyonu gibi bazıları ciddi olan yan etkileri vardır.
Peptide bağlı opioid reseptörlerinin hizalanması, aşağıdakiler gibi yapısal özellikleri ortaya çıkarır: biyokimyasal deneylerde gözlenen alt tip seçici bağlanma ve fonksiyonel sonuçlara katkıda bulunan sterik etkiler. Kredi: Roth Lab, UNC Tıp Fakültesi
Bilim adamları, yan etki sorununun üstesinden gelmek için yıllardır, dört opioid reseptöründen bir veya daha fazlasını içeren çeşitli yollarla uğraşıyorlar, ancak sonuç alınamadı. Bilim adamlarının keşfetmeye devam etme yollarından biri, peptit veya peptitten ilham alan küçük moleküllü ilaçların yaratılmasıdır.
Peptitler, kısa amino asit zincirleridir; onları kısa proteinler olarak düşünün. Bazı doğal olarak oluşan veya endojen peptitler, ağrı kesici olarak da bilinen analjezik bir etki yaratmak için hücrelerin yüzeyindeki opioid reseptörlerine bağlanır. Analjezikleri anestezik gibi düşünün, ancak analjeziklerin vücudu uyuşturmak veya bilinci değiştirmek için sinirleri “kapatmaması” dışında. Dolayısıyla fikir, sinirleri uyuşturmadan veya bilinci değiştirmeden veya sindirim, solunum veya bağımlılık sorunlarına neden olmadan güçlü bir analjezik etkiye sahip olan bir peptit ilacı yaratmaktır.
“Sahadaki sorun şu ki, Eş-kıdemli yazar ve Michael Hooker Seçkin Farmakoloji Profesörü Roth, opioid peptitleri ve reseptörleri arasındaki etkileşimin moleküler anlayışından yoksundu. “Güçlü ve güvenli peptit veya peptitten ilham alan ilaçları rasyonel bir şekilde tasarlamaya çalışmak için bu anlayışa ihtiyacımız vardı.”
Kriyojenik elektron mikroskobu veya kriyoEM ve hücrelerde bir dizi biyomekanik deney kullanarak, Xu ve Roth laboratuvarları, dört opioid reseptörüne bağlı endojen peptitlerin ayrıntılı yapılarını sistematik olarak çözdü. Bu yapılar, doğal olarak oluşan spesifik opioid peptitlerin opioid reseptörlerini seçici olarak nasıl tanıdığı ve aktive ettiğine dair ayrıntıları ve içgörüleri ortaya çıkardı. Araştırmacılar ayrıca, reseptörleri nasıl aktive ettiklerini öğrenmek için bazı deneylerinde ekzojen peptidler veya ilaç benzeri bileşikler kullandılar.
Agonistlere bağlı reseptörlerin kriyoEM yapıları, G proteini efektörleri (onların adı verilir) ile kompleks halindedir. “aktif durum”), peptit-reseptör etkileşimlerinin ayrıntılı bir görünümünü vererek, hücrelerde sinyal gönderirken bu reseptörlerin nasıl göründüğünü temsil eder. Roth laboratuvarı, mutant reseptörlerin tasarımına rehberlik etmek için Xu laboratuvarı tarafından çözülen yapıları kullandı ve daha sonra bu reseptörleri, reseptör sinyallemesini nasıl değiştirdiklerini belirlemek için hücrelerdeki biyokimyasal tahlillerde test etti. Bu etkileşimleri anlamak, opioid reseptör alt türleri için seçici olan ilaçları tasarlamak ve ayrıca geleneksel opioidlerinkinden daha faydalı olabilecek belirli sinyal sonuçları üretmek için kullanılabilir.
“Bu işbirliği, korunan veya DiBerto, birinci yazar ve Ph.D. Roth laboratuvarında aday. “Daha önce yanıtlayamadığımız temel bilim sorularını yanıtlamak için alanı ileriye taşımaya devam etmek için daha fazla ihtiyaç duyulan bilgiyi sağlıyoruz.”
Önceki araştırmalar, opioid reseptörlerinin aktif veya aktif olmayan yapılarını gösterdi- aktif durum yapılarının yalnızca fentanil ve morfin gibi ilaçların birincil hedefi olan mu-opioid reseptör alt tipi için mevcut olduğu benzer durumlar. Cell makalesinde yazarlar, şu anda kullanılan ilaçlar geliştirilirken mevcut olmayan kriyoEM teknolojisi sayesinde mümkün kılınan G protein efektörleriyle kompleks halinde agonist bağlı reseptörleri gösteriyor.
Oxycontin, oxycodone, ve morfin, hücreler içinde ve ağrı kesici de dahil olmak üzere sinir semptomu boyunca çeşitli etkilere neden olur. Ancak sindirim ve solunum sistemlerinde de etkileri vardır ve hücrelerle etkileşerek bağımlılığa yol açarlar. Bu arada fentanil, başka bir güçlü ağrı kesicidir, ancak opioid reseptörlerine solunum sisteminin kapanması da dahil olmak üzere ciddi yan etkilere neden olacak şekilde bağlanır.
Xu ve liderliğindeki bu tür araştırmaların arkasındaki itici güç Roth, ciddi yan etkilere ve aşırı doza yol açan hücresel mekanizmaları tetiklemeden ağrı giderme gücünün mekanik nedenlerine odaklanıyor.
“Daha iyi bir opioid türü oluşturmaya çalışıyoruz” diyor Roth, ” Ağrının neden hafiflediğini ve yan etkilerin neden ortaya çıktığını görebildiğimiz bu tür temel moleküler kavrayışlar olmadan asla hedefe ulaşamayacağız.”
Referans: “Tüm insan opioid reseptör ailesinin yapıları” yazan Yue Wang, Youwen Zhuang, Jeffrey F. DiBerto, X. Edward Zhou, Gavin P. Schmitz, Qingning Yuan, Manish K. Jain, Weiyi Liu, Karsten Melcher, Yi Jiang, Bryan L. Roth ve H. Eric Xu, 12 Ocak 2023, Hücre.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.026