Philadelphia Çocuk Hastanesi (CHOP) araştırmacıları tarafından hastaların genomlarının ileri düzey “derin dizilimi”, vasküler anomalilerle bağlantılı daha önce tespit edilmemiş genetik varyantları ortaya çıkardı. Keşif, hastaların %60’ından fazlasının durumunu iyileştiren ve bu tür yaşamı tehdit eden durumlar için gelecekteki non-invaziv teşhis tekniklerinin önünü açan kişiye özel tedavilerin ortaya çıkmasına yol açtı.
Çalışma, genetik verileri yakaladı varyantlar son derece düşük seviyelerdeydi ve düzinelerce hasta bulguların sonucu olarak yeni tedavilere başladı.
Philadelphia Çocuk Hastanesi’nden (CHOP) araştırmacılar kısa bir süre önce, genomun son derece kapsamlı “derin sıralamasının” yapıldığını keşfettiler. potansiyel olarak yaşamı tehdit eden vasküler anomalileri olan hastaların doku örneklerinde ve hücresiz DNA’sında, geleneksel genetik sıralama yöntemleriyle yakalanmayan, hastalıkla ilgili birkaç genetik varyantı yakaladı. Hastaların %60’ından fazlası, bu yeni bulunan genetik varyantlarla ilgili hedefe yönelik tedavilere yerleştirildikten sonra durumlarında bir iyileşme gördü. Bulgular bugün Nature Medicine dergisinde yayınlandı.
Vasküler anomaliler, vasküler tümörler (iyi huylu veya habis) veya vasküler malformasyonlar olarak sınıflandırılabilen damarları, atardamarları ve lenfatik sistemi etkileyen çeşitli durumları tanımlar. Bazı vasküler anomaliler zamanla doğal olarak düzelirken, diğerleri gözle görülür şekil bozukluklarına neden olabilir, yutma veya nefes alma gibi kritik organ fonksiyonlarını engelleyebilir veya şiddetli ağrıya neden olabilir. Hatta bazı vasküler anormallikler yaşamı tehdit edici olabilir.
Nature Medicine’de de yayınlanan önceki bir çalışmada, CHOP araştırmacıları, vasküler anomaliden sorumlu olan bir genetik varyantı ilk keşfedenler oldular. lenfatik sistem, klinik ekibin bir hastayı tedavi etmek için mevcut bir ilacı, nefes alma kapasitesini iyileştiren ve bacaklarının şişmesi ile durumunun yan etkilerini önemli ölçüde azaltan bir amaçla yeniden kullanmasına olanak tanıyan lenfatik sistem.
Araştırma ekibi, diğer hastaların Vasküler anomalilerden etkilenenler, hedefe yönelik tedavilerden fayda sağlayacak hastalıklara yol açan mutasyonlara da sahip olabilir. Bununla birlikte, etkilenen doku örneklerine erişimin olmaması veya yetersiz genom dizilimi bilgisi, bu sorunlardan sorumlu gen varyantlarının geleneksel genetik testlerle yakalanamayacağı anlamına geliyordu.
“Bazı hastalarda kalıtsal olarak bulabileceğiniz varyantlar bulunurken Kıdemli çalışma yazarı Hakon Hakonarson, bir kan örneğinde, vasküler anomalileri olan hastaların yaklaşık yüzde 90’ında, genellikle çok düşük frekanslarda ve yalnızca belirli hücre veya doku tiplerinde bulunan somatik mutasyonlar veya kalıtsal olmayan mutasyonlar edinmiştir. MD, PhD, Uygulamalı Genomik Merkezi direktörü ve CHOP’ta Kapsamlı Vasküler Anomaliler Sınır Programının eş-baş araştırmacısı. “Çoğu durumda, ilgili mutasyona uğramış gendeki hastalığa neden olan varyant, yüzde 1’den daha düşük frekanslarda bulunur, bu da bunların geleneksel dizileme yaklaşımlarıyla tespit edilmesini zorlaştırır.”
Altta yatan genetiği daha iyi yakalamak için Araştırmacılar, bu daha ciddi vasküler anomalilerin arkasında CD31+ hücrelerden DNA veya lenfatik sıvıdan izole edilen hücresiz DNA veya primer kompleks lenfatik anomalileri olan 104 hasta dahil olmak üzere 356 hastadan oluşan bir kohorttan plazma üzerinde çalıştılar. İzole edilen DNA, genomdaki belirli ilgi alanlarının birkaç kez tekrar tekrar sıralanmasını içeren derin dizilemeye tabi tutuldu ve ilk kez tanımlanan birkaç somatik varyantı ortaya çıkardı. Bu derin sıralama, %0,15’lik bir değişken alel frekansı elde etti, yani derin sıralama, belirli bir örnekte %0,15 kadar düşük bir frekansa sahip varyantları tespit edebilir.
Araştırmacılar ve klinik ekip, bu varyantları tanımlayarak Primer kompleks lenfatik anomalileri olan hastaların %41’inde ve vasküler malformasyonları olan hastaların %72’sinde daha önce tanımlanmamış genetik nedenler dahil olmak üzere moleküler tanı sağlayabilir. Sonuç olarak, 69 hasta yeni bir tıbbi tedavi aldı veya almayı planladı ve hastaların %63’ünün semptomlarında belirgin bir iyileşme görüldü.
“Bir hastanın fenotipini vasküler anomalinin nedensel genotipiyle ilişkilendirme yeteneği CHOP’ta kapsamlı Vasküler Anomaliler Programı Direktörü ve pediatrik hematolog-onkolog olan çalışma yazarı Denise Adams, “hastalar için kritikti” dedi. “Bu, hastalarımızın yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştiren yönlendirilmiş tıbbi tedavi ile tedaviyi mümkün kıldı. Hastalarımız için bunu ileriye taşımaya yardımcı olan harika bir disiplinler arası ekiple çalıştığımız için şanslıyız.”
“Önemli olarak, çalışmamız hasta başı ve sırtüstü yaklaşımı kapsamlı bir şekilde gösterdi; Eunice Kennedy Shriver Ulusal Çocuk Sağlığı Enstitüsü’nde kadrolu bir araştırmacı olan MD, PhD, araştırmanın eş lideri Sarah Sheppard, “organoidler ve zebra balığındaki fonksiyonel çalışmalara düşük alel frekans varyantları, tıbbi tedaviyi yönlendirerek nihayetinde hastalara fayda sağladı” dedi. İnsan Gelişimi ve CHOP Kapsamlı Vasküler Anomaliler Programı klinik genetikçisi.
“Bulgularımız, vasküler anomalileri olan tüm hastalar için yenilikçi, invazif olmayan bir moleküler tanı olacak cfDNA teknolojisinin gelecekteki uygulamalarının yolunu açıyor.” CHOP’ta Uygulamalı Genomik Merkezi’nde yardımcı doçent olan PhD, çalışmanın eş lideri Dong Li dedi. “Bu karmaşık hastalıklara ilişkin anlayışı dönüştürme ve yaşamı tehdit eden ve yaşamı değiştiren bu durumlar için yeni tedavileri belirleyip test etme zamanının doğru olduğuna inanıyoruz.”
Referans: “Genom profilleme, vasküler hastalıklarda teşhis ve tedavi konusunda bilgi sağlar.” anomaliler” yazan Li, Sheppard ve diğerleri, 1 Haziran 2023, Nature Medicine.
DOI: 10.1038/s41591-023-02364-x
CHOP’un Kapsamlı Vasküler Anomaliler Programı (CVAP) ), karmaşık vasküler durumların nedenini belirlemek ve hedeflenen tedavileri belirlemek için en son teknoloji genomik ve kişiselleştirilmiş araştırma stratejilerini kullanan bir CHOP Frontier Programıdır. CVAP, nadir görülen, yaşamı tehdit eden tümörleri ve vaskülatür malformasyonları olan pediatrik hastalar için çığır açan tedaviler ve tedaviler arayan disiplinlerdeki uzmanlardan oluşur ve CHOP Kanser Merkezi ve Uygulamalı Genomik Merkezi içindeki kapsamlı klinik ve genomik araştırma kapasitesinden yararlanır. CVAP hastaları, durumlarının ciddiyetine bağlı olarak Genetik, Onkoloji/Hematoloji, Cerrahi, Girişimsel Radyoloji, Dermatoloji ve daha fazlası dahil olmak üzere tüm disiplinlerden uzmanlar görür. Ayrıca OT/PT, sosyal hizmet, psikoloji ve hemşirelik dahil olmak üzere kapsamlı bakım sağlanmaktadır.
Bu çalışma Philadelphia Frontier Program Grant, K-Readiness Grant ve Genomic Research Çocuk Hastanesi tarafından desteklenmiştir; 5R21TR00333 hibesi kapsamında Ulusal Sağlık Enstitülerinin Çeviri Bilimlerini Geliştirme Ulusal Merkezi; Lymphatic Malformation Institute’tan bir araştırma ödeneği; ve ZIA-HD009003-01 hibesi kapsamında Eunice Kennedy Shriver Ulusal Çocuk Sağlığı ve İnsani Gelişme Enstitüsü.