Foxp2 genindeki mutasyonlar nöron işlevini bozarak dynactin1 adlı bir proteinin aşırı üretimine neden olur. Bu dengesizlik motor proteinleri etkiler, hücreler içinde molekül taşınmasını bozar ve sinapsların ve dendritlerin oluşumunu engeller. MIT ve National Yang Ming Chiao Tung Üniversitesi tarafından yapılan bir araştırmaya göre, bu değişiklikler konuşma bozukluğu apraksisine yol açıyor.
Foxp2 geninin hatalı versiyonları, nöronların beyinde sinaps oluşturma yeteneğini bozuyor yeni bir araştırma, konuşmayla ilgili bölgeleri gösteriyor.
Foxp2 adlı bir genin mutasyonları, apraksi adı verilen ve ses dizilerinin üretilmesini zorlaştıran bir tür konuşma bozukluğuyla ilişkilendirilmiştir. MIT ve Ulusal Yang Ming Chiao Tung Üniversitesi tarafından yapılan yeni bir araştırma, bu genin konuşma üretme yeteneğini nasıl kontrol ettiğine ışık tutuyor.
Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, araştırmacılar Foxp2’deki mutasyonların dendritlerin oluşumunu bozduğunu ve Hareketin kontrolünde önemli roller oynayan beynin striatumundaki nöronal sinapslar. Bu mutasyonlara sahip fareler ayrıca, diğer farelerle iletişim kurmak için kullandıkları yüksek frekanslı sesleri üretme yeteneklerinde de bozulmalar gösterdi.
Bu arızalar, Foxp2 mutasyonlarının, molekülleri içinde hareket ettiren motor proteinlerin düzgün bir şekilde birleştirilmesini engellemesinden kaynaklanır. MIT Enstitüsü Profesörü ve MIT McGovern Beyin Araştırmaları Enstitüsü üyesi Ann Graybiel, “Bu farelerin seslerinde anormallikler var ve striatumda pek çok hücresel anormallik var” diyor ve gazetenin yazarı. “Bu heyecan verici bir bulguydu. Bir konuşma sorununun hücrelerin içindeki küçük motorlardan kaynaklanabileceği kimin aklına gelirdi?”
Tayvan’daki Ulusal Yang Ming Chiao Tung Üniversitesi’nde profesör olan Fu-Chin Liu PhD ’91, çalışmanın kıdemli yazarıdır. 4 Mayıs’ta Brain dergisinde yayınlandı. Liu ve Graybiel, Foxp2 ile otizm spektrum bozukluğu arasındaki potansiyel bağlantıya ilişkin 2016 yılında yapılan bir çalışmada da birlikte çalıştılar. Yeni Brain makalesinin baş yazarları, Ulusal Yang Ming Chiao Tung Üniversitesi’nden Hsiao-Ying Kuo ve Shih-Yun Chen’dir.
Konuşma kontrolü
Foxp2 ile ilişkili apraksisi olan çocuklar konuşmaya başlama eğilimindedir. diğer çocuklardan daha geç ve konuşmalarını anlamak genellikle zordur. Bozukluğun, dudak, ağız ve dil hareketlerini kontrol eden striatum gibi beyin bölgelerindeki bozukluklardan kaynaklandığına inanılmaktadır. Foxp2, zebra ispinozları gibi ötücü kuşların beyinlerinde de ifade edilir ve bu kuşların şarkıları öğrenme becerileri için kritik öneme sahiptir.
Foxp2, bir transkripsiyon faktörünü kodlar, yani diğer birçok hedef genin ifadesini kontrol edebilir. Pek çok tür Foxp2’yi ifade eder, ancak insanlarda özel bir Foxp2 formu vardır. 2014 araştırmasında Graybiel ve meslektaşları, farelerde ifade edildiğinde Foxp2’nin insan formunun, farelerin bildirime dayalı öğrenmeden prosedürel öğrenme türlerine geçişi hızlandırmasına izin verdiğine dair kanıtlar buldu.
Yeni bir araştırma, fare striatal nöronlarında (sağ üst panel) Foxp2 geni devre dışı bırakıldığında protein dinaktin (kırmızı lekeli) ve dinaktin ile dinin bağlayan zincirin (yeşil lekeli) karşılaştırıldığında anormal boşluk gösterdiğini gösteriyor vahşi tip nöronlara (sol üst panel). Bu durum, bu proteinlerin oluşturduğu motor komplekslerin fonksiyonlarının bozulabileceğini düşündürmektedir. Alt paneller, yeşil ve kırmızı etiketli moleküllerin yakın çekimlerini gösterir. :Kredi: Fu-Chin Liu
Bu çalışmada, araştırmacılar, fare versiyonundan yalnızca iki DNA baz çifti ile farklılık gösteren Foxp2’nin insan versiyonunu ifade etmek üzere tasarlanmış farelerin çok daha iyi olduğunu gösterdiler. öğrenme labirentlerinde ve tekrarlanan eylemleri davranışsal rutinlere dönüştürmeyi gerektiren diğer görevleri gerçekleştirmede. İnsan benzeri Foxp2’ye sahip farelerde, striatumda, motor kontrolün yanı sıra alışkanlık oluşumunda rol oynayan daha uzun dendritler (nöronların sinaps oluşturmasına yardımcı olan ince uzantılar) vardı.
Araştırmacılar, yeni çalışmada, apraksi ile bağlantılı olan Foxp2 mutasyonunun, farelerde ultrasonik seslendirmeleri konuşma için bir vekil olarak kullanarak konuşma üretimini nasıl etkilediğini keşfetmek. Pek çok kemirgen ve yarasa gibi diğer hayvanlar, birbirleriyle iletişim kurmak için bu sesleri üretirler.
2016’da Liu ve Graybiel’in çalışması da dahil olmak üzere önceki araştırmalar, Foxp2’nin dendrit büyümesini ve sinaps oluşumunu etkilediğini ileri sürmüş olsa da, mekanizma bunun nasıl olduğu bilinmiyordu. Liu liderliğindeki yeni çalışmada araştırmacılar, Foxp2’nin motor proteinlerini etkilediği önerilen bir mekanizmayı araştırdılar.
Bu moleküler motorlardan biri, sorumlu olan büyük bir protein kümesi olan dynein protein kompleksidir. Graybiel, “Her türden molekül, hücrelerimizdeki farklı yerlere yönlendirilir ve bu kesinlikle nöronlar için doğrudur,” diyor. “Molekülleri sitoplazmada hareket ettiren veya zara yerleştiren küçük moleküllerden oluşan bir ordu var. Bir nöronda, hücre gövdesinden aksonlara kadar moleküller gönderebilirler.”
Hassas bir denge
Dinein kompleksi, başka birçok proteinden oluşur. Bunlardan en önemlisi, mikrotübüllerle etkileşime girerek dynein motorunun mikrotübüller boyunca hareket etmesini sağlayan dynactin1 adlı bir proteindir. Yeni çalışmada araştırmacılar, dynactin1’in Foxp2 transkripsiyon faktörünün ana hedeflerinden biri olduğunu buldular.
Araştırmacılar, Foxp2’nin en sık bulunduğu bölgelerden biri olan striatuma odaklandılar ve şunu gösterdiler: Foxp2’nin mutasyona uğramış versiyonu, dynactin1 üretimini bastıramıyor. Bu fren yerinde olmadığında, hücreler çok fazla dinaktin1 üretir. Bu, dynein-dynactin1’in hassas dengesini bozarak dynein motorunun mikrotübüller boyunca hareket etmesini engeller.
Bu motorların, dendrit büyümesi ve dendritler üzerinde sinaps oluşumu için gerekli olan molekülleri taşıması gerekir. Hücre gövdesinde mahsur kalan bu moleküller ile nöronlar, konuşma üretimini mümkün kılmak için ihtiyaç duydukları uygun elektrofizyolojik sinyalleri üretmek üzere sinapslar oluşturamazlar.
Foxp2’nin mutasyona uğramış versiyonuna sahip farelerde anormal ultrasonik seslendirmeler vardı; 22 ila 50 kilohertz civarında bir frekans. Araştırmacılar, dynactin1’i kodlayan geni devre dışı bırakarak bu seslendirme bozukluklarını ve moleküler motor aktivite, dendritik büyüme ve elektrofizyolojik aktivitedeki eksiklikleri tersine çevirebileceklerini gösterdiler.
Foxp2 mutasyonları, otizm spektrum bozukluklarına da katkıda bulunabilir. ve Huntington hastalığı, Liu ve Graybiel’in daha önce 2016 makalelerinde çalıştıkları ve diğer birçok araştırma grubunun şu anda araştırdığı mekanizmalar aracılığıyla. Liu’nun laboratuvarı ayrıca, Parkinson hastalığında olası bir faktör olarak beynin subtalamik çekirdeğindeki anormal Foxp2 ekspresyonunun potansiyel rolünü araştırmaktadır.
Referans: “Konuşma ve dile bağlı FOXP2 mutasyonu, striatal nöronlardaki protein motorlarını hedefler. ” yazan Hsiao-Ying Kuo, Shih-Yun Chen, Rui-Chi Huang, Hiroshi Takahashi, Yen-Hui Lee, Hao-Yu Pang, Cheng-Hsi Wu, Ann M Graybiel ve Fu-Chin Liu, 4 Mayıs 2023, Beyin.
DOI: 10.1093/brain/awad090
Araştırma, Tayvan Bilim ve Teknoloji Bakanlığı, Tayvan Eğitim Bakanlığı, ABD Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü tarafından finanse edilmiştir. , Saks Kavanaugh Vakfı, Kristin R. Pressman ve Jessica J. Pourian ’13 Fonu ve Stephen ve Anne Kott.