İlaç keşfine öncelik vermek için bir insan interaktom. Kredi: Karen Arnott/EMBL-EBI
Açık Hedeflerdeki Bilim İnsanları, Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı’nın Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü (EMBL-EBI) ve GSK, karşılıklı etkileşim haritasını kullanarak hastalıkların ortak temelini ortaya çıkarıyor. insan proteinleri. Biyolojik süreçlerin insan özelliklerini ve hastalıklarını nasıl etkilediğinin anlaşılmasına yardımcı olan bu çalışma, ilaç keşfi için yeni hedeflere öncelik verecek ve ilacı yeniden kullanma fırsatlarını belirleyecektir.
Proteinler, hücrelerimizdeki işlerin çoğunu yapan ve aşağıdaki şekilde yapılan moleküllerdir. genlerde kodlanmış planlar. Vücut dokularının yapısı, işlevi ve düzenlenmesi için gereklidirler ve genellikle ilaçların veya terapilerin hedefidirler.
Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), spesifik bağlantılar kurarak hastalığın genetik temelini oluşturmamıza yardımcı olur. hastalıklara genler Bu genlerin hastalığa nasıl katkıda bulunduğunu belirlemek için kodladıkları proteinlerin işlevini anlamamız ve belirli biyolojik süreçleri hastalıklarla ilişkilendirmemiz gerekiyor.
Bugün yayınlanacak olan bu yeni çalışmada (23 Şubat 2023) Nature Genetics dergisinde araştırmacılar, EMBL-EBI’nin IntAct veritabanı, Reactome ve Signor dahil olmak üzere farklı kaynaklardan gelen kanıtları birleştirerek etkileşim halindeki proteinlerden oluşan bir ağ veya bir interaktom oluşturdu. . Bu interaktomu kullanarak, GWAS aracılığıyla 21 terapötik alandan 1.000’den fazla insan özelliğine bağlanan genlerle etkileşime giren protein gruplarını belirlediler.
İlişkiye göre suçluluk
Her biriyle etkileşime giren proteinler diğerleri muhtemelen aynı biyolojik süreçlere dahil olacaktır. Bu nedenle, bir proteinin bir hastalığa karıştığı biliniyorsa, hangi ortaklarla etkileşime girdiğini bilmek, hücrede sahip olduğu işlev hakkında bilgi sağlar. “İlişkiden kaynaklanan suçluluk” yoluyla, etkileşim halindeki proteinler bazen mükemmel terapötik hedefler de olabilir.
Araştırmacılar, pleiotropi olarak bilinen bir olgu olan, birden fazla özellik veya hastalıkla bağlantılı 73 protein kümesi buldular. Bu pleiotropik ilişkileri anlamak, ilaç keşfi için paha biçilmezdir, çünkü bir hastalık için bir tedavinin diğerinde etkili olabileceği fırsatları gösterirler. Ayrıca, hedef alınması istenmeyen yan etkilere neden olabileceğinden kaçınılması gereken ilaç hedefleri de önerebilirler.
“İnteraktom, kardiyovasküler hastalıklar ve lipoprotein veya kolesterol ölçümleri gibi bilinen bazı ilişkileri belirledi,” dedi doktora sonrası araştırmacı Inigo Barrio Hernandez. Açık Hedeflerde ve EMBL-EBI’da. “Fakat bazı beklenmedik çağrışımlar da bulduk. Örneğin, interaktom, on solunum ve cilt bağışıklığı ile ilgili hastalık tarafından paylaşılan üç protein kümesini vurguladı. Bu çok heyecan verici çünkü artık ilgili hastalıkları tedavi etmek için güvenli olduğu kanıtlanmış mevcut ilaçları yeniden kullanmak için bazı biyolojik desteğimiz var.”
Hastalıkların nedenini bulma
Ağ genişletme aynı zamanda bir GWAS aracılığıyla tanımlanan genomik lokuslardaki genlerin göreceli önemini değerlendirmek için yararlı bir araç. GWAS, belirli bir özelliği veya hastalığı olan bireyler ile kontrol bireyleri arasındaki insan genomundaki ortak varyasyon noktalarını karşılaştırır. Söz konusu özellikle bağlantılı olası nedensel genleri ve proteinleri belirlemek için Open Targets’ın Locus-to-Gene makine öğrenimi puanı gibi tahmin yöntemleri geliştirilmiştir. Bu yöntem, en alakalı genlere öncelik vermek için ortak varyasyon noktasından gene uzaklık ve o konumdaki DNA’nın yapısı gibi faktörleri kullanır.
Mevcut çalışmada, araştırmacılar interaktomun Örnek olarak İnflamatuar Bağırsak Hastalığı (IBD) kullanılarak hastalığa neden olma olasılığı en yüksek olan proteinleri bulmak için kullanılabilir. IBD, genetik temeli olan, ancak hastalık biyolojisinin iyi anlaşılmadığı karmaşık bir hastalıktır. Barrio Hernandez, IBD konusunda uzmanlaşmış Open Targets araştırmacılarıyla işbirliği içinde, interaktomun, interaktomdaki diğer IBD bağlantılı proteinlere olan yakınlıklarına bağlı olarak, hastalıkta büyük olasılıkla rol oynayan proteinlerin bir listesine öncelik vermek için kullanılabileceğini gösterdi.
ETH Zürih’te Doçent ve EMBL-EBI eski Grup Lideri Pedro Beltrao, “Bu çalışma istatistiksel genetik, hücre biyolojisi ve biyoinformatik dahil olmak üzere biyolojinin birçok alanı arasında köprü oluşturuyor” dedi. “Açık Hedefler ve EMBL-EBI genelinden grupları bir araya getirdi ve disiplinler arası işbirliklerinin değerini vurguluyor.”
“Bu, bir dizi oluşturan Açık Hedefler işbirlikçi bilişim projelerimizden birinin heyecan verici bir vitrini. Open Targets’ta Bilişim Bilimi Direktörü Ellen McDonagh, “Yeni hedeflerin keşfi ve ilacın yeniden kullanılması için yeni içgörüler sunuyor ve ortak biyolojik süreçler yoluyla nadir ve yaygın hastalıklar arasındaki bağlantıya ilişkin anlayışımızı bilgilendiriyor” dedi. “Bu, hastalık tedavisi için hedeflerin daha fazla önceliklendirilmesine yardımcı olmak üzere doku ve hücre tipine özgü ağlar sağlamak için şimdi daha da geliştiriliyor.”
Referans: “Genetik ilişkilerin ağ genişletmesi, insan hücre biyolojisinin bir pleiotropi haritasını tanımlar” 23 Şubat 2023, Nature Genetics.
DOI: 10.1038/s41588-023-01327-9