160 milyon atom çözünürlüğünde H1N1 influenza virüsünün bilgisayar simülasyonu. Kredi: Lorenzo Casalino / Amaro Lab / UC San Diego
H1N1 proteinlerinin dinamik hareketi, önceden bilinmeyen güvenlik açıklarını ortaya çıkarır.
Dünya Sağlık Örgütü, yaklaşık 1 milyar vaka olduğunu bildiriyor. dünya çapında 3-5 milyon şiddetli vaka ve 650.000 kadar griple ilişkili solunum ölümü ile yıllık grip. Mevsimsel grip aşılarının etkili olabilmesi için, virüsün baskın suşlarıyla uyumlu olacak şekilde her yıl güncellenmesi gerekir. Aşı, yaygın suşla eşleştiğinde, önemli bir koruma sağlar. Ancak aşı ve virüs suşları eşleşmezse aşı sınırlı savunma sağlayabilir.
Hemaglutinin (HA) ve nöraminidaz (NA) glikoproteinleri grip aşısının birincil hedefleridir. HA proteini, virüsün konakçı hücrelere tutunmasını kolaylaştırırken, NA proteini, HA’yı hücre zarından ayırmak için bir makas görevi görerek virüsün çoğalmasını sağlar. Bu glikoproteinlerin özellikleriyle ilgili önceki çalışmalara rağmen, hareketlerine ilişkin tam bir anlayış mevcut değil.
İlk kez, California San Diego Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, H1N1’in atomik düzeyde bir bilgisayar modelini oluşturdular. glikoprotein “nefes alma” ve “eğme” hareketleriyle yeni güvenlik açıklarını ortaya çıkaran virüs. ACS Central Science’ta yayınlanan bu çalışma, gribe karşı gelecekteki aşıların ve antivirallerin tasarımı için olası stratejiler önermektedir.
“Bu glikoproteinlerin ne kadar dinamik olduğunu, büyük ölçüde nefes alma ve eğilme olduğunu ilk gördüğümüzde, aslında Projenin baş araştırmacısı olan Seçkin Kimya ve Biyokimya Profesörü Rommie Amaro, simülasyonlarımızda bir sorun olup olmadığını merak etti. “Modellerimizin doğru olduğunu anladığımızda, bu keşfin sahip olduğu muazzam potansiyeli fark ettik. Bu araştırma, antikorların sürekli olarak erişebileceği şekilde proteini açık tutma yöntemleri geliştirmek için kullanılabilir.”
Geleneksel olarak, grip aşıları, HA proteininin kafasını gösteren durağan görüntülere dayanarak hedef alırdı. az hareketle sıkı bir oluşumda protein. Amaro’nun modeli, HA proteininin dinamik doğasını gösterdi ve epitop olarak bilinen, daha önce bilinmeyen bir bağışıklık yanıtı bölgesini açığa çıkaran bir nefes alma hareketini ortaya çıkardı.
H1N1 influenza bilgisayar modeli virüs – 160 milyon ayrıntı atomu. Kredi: California Üniversitesi – San Diego
Bu keşif, makalenin ortak yazarlarından biri olan ve Scripps Araştırma Enstitüsü’nde Yapısal Biyoloji alanında Hansen Profesörü olan Ian A. Wilson’ın önceki çalışmasını tamamlıyordu. geniş ölçüde nötrleştiriciydi – başka bir deyişle, suşa özgü değildi – ve proteinin maruz kalmamış gibi görünen bir kısmına bağlandı. Bu, glikoproteinlerin daha önce düşünülenden daha dinamik olduğunu ve antikorun bağlanma fırsatı verdiğini öne sürdü. HA proteininin nefes alma hareketini simüle etmek bir bağlantı kurdu.
NA proteinleri ayrıca atomik seviyede baş eğme hareketiyle hareket gösterdi. Bu, Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü’ndeki ortak yazarlar Julia Lederhofer ve Masaru Kanekiyo’ya önemli bir fikir verdi. Nekahat plazmasına – yani gripten iyileşen hastalardan alınan plazmaya – baktıklarında, özellikle başın altında NA’nın “karanlık tarafı” denen şeyi hedefleyen antikorlar buldular. NA proteinlerinin hareketini görmeden, antikorların epitopa nasıl eriştiği net değildi. Amaro’nun laboratuvarının oluşturduğu simülasyonlar, epitopun antikor bağlanması için nasıl açığa çıktığına dair fikir veren inanılmaz bir hareket aralığı gösterdi.
Amaro’nun ekibinin oluşturduğu H1N1 simülasyonu, muazzam miktarda ayrıntı içeriyor – 160 milyon atom değerinde. Bu boyutta ve karmaşıklıkta bir simülasyon, dünyada yalnızca birkaç seçkin makinede çalışabilir. Bu çalışma için Amaro laboratuvarı, eskiden dünyanın en büyük ve en hızlı bilgisayarlarından biri olan Oak Ridge Ulusal Laboratuvarı’ndaki Titan’ı kullandı.
Amaro, verileri, nasıl daha fazla bilgi edinebilecekleri diğer araştırmacıların kullanımına sunuyor? İnfluenza virüsü hareket eder, büyür ve gelişir. Amaro, “Biz esas olarak HA ve NA ile ilgileniyoruz, ancak başka proteinler, M2 iyon kanalı, zar etkileşimleri, glikanlar ve diğer pek çok olasılık var” dedi. “Bu aynı zamanda diğer grupların da benzer yöntemleri başka virüslere uygulayabilmesinin önünü açıyor. Geçmişte SARS-CoV-2’yi ve şimdi H1N1’i modelledik, ancak başka grip varyantları da var; MERS, RSV, HIV — bu sadece başlangıç.”
Referans: “Nefes Alma ve Eğme: Mezoölçek Simülasyonlar Influenza Glycoprotein Vulnerabilities’i Aydınlatıyor”, yazan Lorenzo Casalino, Christian Seitz, Julia Lederhofer, Yaroslav Tsybovsky, Ian A. Wilson, Masaru Kanekiyo ve Rommie E. Amaro, 8 Aralık 2022, ACS Central Science.
DOI: 10.1021/ acscentsci.2c00981
Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ulusal Bilim Vakfı, ABD Enerji Bakanlığı ve Ulusal Bilim Vakfı tarafından finanse edilmiştir.