Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology’deki bilim adamları, amino asit glisinin beyne “yavaşlama” sinyali göndererek potansiyel olarak majör depresyon, anksiyete ve diğer duygudurum bozuklukları. Science dergisinde yayınlanan bulgular, bu tür durumlar için yeni, daha hızlı etkili ilaçların geliştirilmesine yardımcı olabilir. Araştırma, glisine bağlandığında hücre aktivitesini aktive etmek yerine inhibe eden GPR158 adlı bir reseptöre odaklandı. Bu reseptör, mGlyR (metabotropik glisin reseptörü) olarak yeniden adlandırıldı ve başlangıç şirketi Blueshield Therapeutics tarafından bir ilaç hedefi olarak takip ediliyor. mGlyR reseptörlerinin dengesini ve bunların beyin hücresi aktivitesi üzerindeki etkisini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Wertheim UF Scripps Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, amino asit glisinin “yavaş bir etki” gönderebileceğini bulmuşlardır. beyne “aşağı” sinyali vererek potansiyel olarak depresyon ve kaygıya katkıda bulunur. GPR158 reseptörü etrafında toplanan keşif, duygudurum bozuklukları için daha hızlı etkili tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. mGlyR reseptörlerinin beyin hücresi aktivitesi üzerindeki rolünü ve etkisini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Yaygın bir amino asit olan glisin, beyne bir “yavaşlama” sinyali gönderebilir ve muhtemelen önemli Wertheim UF Scripps Biyomedikal İnovasyon ve Teknoloji Enstitüsü’ndeki bilim adamlarının bazı kişilerde depresyon, kaygı ve diğer duygudurum bozuklukları olduğunu keşfettiler.
30 Mart’ta Science dergisinde ana hatlarıyla açıklanan keşif, biyolojik çalışmanın ilgili yazarı olan sinirbilimci Kirill Martemyanov, majör depresyonun nedenlerine neden olabileceğini ve bu tür tedavisi zor duygudurum bozuklukları için yeni, daha hızlı etkili ilaçlar geliştirme çabalarını hızlandırabileceğini söyledi.
“Çoğu Depresyonu olan kişiler için ilaçlar, eğer varsa, işe başlamadan önce haftalar sürer. Jüpiter’deki enstitünün nörobilim bölümünün başkanı olan Martemyanov, “Yeni ve daha iyi seçeneklere gerçekten ihtiyaç var” dedi.
Majör depresyon, dünyanın en acil sağlık ihtiyaçları arasındadır. Son yıllarda, özellikle genç yetişkinler arasında sayıları arttı. ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri’nin (CDC) 2021’de yaptığı bir araştırma, depresyonun engelliliği, intihar sayıları ve tıbbi harcamaları tırmanırken, depresyonun ABD’deki ekonomik yükünün yıllık 326 milyar dolar olduğunu ortaya koyuyor.{4 }
Bir model, glisin moleküllerinin (teal) sinir sistemini etkilemek için GPR158 adı verilen beyin hücresi reseptörleriyle nasıl etkileşime girdiğini gösterir. Noktalı çizgiler, sinyali başlatan hidrojen bağlarını ve zayıf elektrik alan çekimlerini gösterir. Kredi: Martemyanov laboratuvarı, Wertheim UF Scripps Enstitüsü’nün izniyle.
Martemyanov, kendisinin, öğrencilerden ve doktora sonrası araştırmacılardan oluşan ekibinin bu keşif için uzun yıllar çalıştığını söyledi. Depresyon için olası bir tedavi yolu şöyle dursun, bir neden bulmaya çalışmadılar. Bunun yerine basit bir soru sordular: Beyin hücrelerindeki sensörler sinyalleri alıp hücrelere nasıl iletirler? Martemyanov, vizyonu, acıyı, hafızayı, davranışı ve muhtemelen çok daha fazlasını anlamanın anahtarının burada yattığını düşündü.
“Temel bilimin gidişatı inanılmaz. On beş yıl önce ilgilendiğimiz proteinler için bir bağlayıcı ortak keşfettik ve bu da bizi bu yeni reseptöre götürdü” dedi. “Bunca zamandır bunu makaradan çıkarıyoruz.”
2018’de Martemyanov ekibi, yeni reseptörün stresin neden olduğu depresyona dahil olduğunu buldu. Farelerde reseptör geni yoksa , GPR158 olarak adlandırılan, şaşırtıcı bir şekilde kronik strese karşı dayanıklı olduklarını kanıtladılar.
Bu, GPR158’in terapötik bir hedef olabileceğine dair güçlü kanıtlar sunuyordu. Ama sinyali ne gönderdi?
2021’de ekibi GPR158’in yapısını çözdüğünde bir çığır açtı. Gördükleri onları şaşırttı. GPR158 reseptörü, insan hücrelerinde değil, bakterilerde gördükleri bir şeye benzeyen bölmeli mikroskobik bir kıskaç gibi görünüyordu.
GPR158’in CryoEM yapısı, ruh hali bozukluklarıyla ilgili.”Vay canına, bu bir amino asit reseptörü” dedik. Sadece 20 tane var, bu yüzden onları hemen inceledik ve sadece biri tam olarak oturdu. O kadardı. Glisindi.”
Tuhaf olan tek şey bu değildi. Sinyal molekülü, hücrelerde bir aktivatör değil, bir inhibitördü. GPR158’in iş tarafı, glisine bağlandığında hızlandırıcı yerine frene basan ortak bir moleküle bağlandı.
Nörobilimci Kirill Martemyanov, Ph.D. Wertheim UF Scripps Enstitüsü. Ekibi, depresyonla ilgili yeni bir reseptör ve bunun amino asit glisin ile nasıl eşleştiğini keşfetti. Kredi: Scripps Araştırma Enstitüsü
“Genellikle G proteini Eşleşmiş Reseptörler olarak bilinen GPR158 gibi reseptörler, G proteinlerini bağlar . Martemyanov’un grubundan doktora sonrası araştırmacı ve çalışmanın ilk yazarı olan Ph.D. Onlarca yıldır hücre reseptörlerinin ve bunların sinyalleşme ortaklarının rolünü kataloglamaktadır. GPR158 gibi hala bilinen sinyal vericilere sahip olmayanlar, “yetim reseptörler” olarak adlandırılmıştır.
Laboute, bu bulgunun, GPR158’in artık bir yetim reseptör olmadığı anlamına geldiğini söyledi. Bunun yerine ekip, onu “metabotropik glisin reseptörü”nün kısaltması olan mGlyR olarak yeniden adlandırdı.
“Yetim reseptör zorlu bir iştir. Nasıl çalıştığını anlamak istiyorsun, ”dedi Laboute. “Bu keşif hakkında beni gerçekten heyecanlandıran şey, insanların yaşamları için önemli olabileceği. Beni sabahları uyandıran şey bu.”
Laboute ve Martemyanov, GPR158 aktivitesini inceleme yöntemlerini açıklayan bir patent başvurusunda mucit olarak listeleniyor. Martemyanov, ilaç hedefi olarak GPR158’i takip eden yeni kurulmuş bir şirket olan Blueshield Therapeutics’in kurucu ortaklarından biridir.
Glisinin kendisi, ruh halini iyileştirdiği fatura edilen bir besin takviyesi olarak satılmaktadır. Proteinlerin temel yapı taşıdır ve birçok farklı hücre tipini bazen karmaşık şekillerde etkiler. Bazı hücrelerde yavaşlama sinyalleri gönderirken, diğer hücre türlerinde uyarıcı sinyaller gönderir. Bazı araştırmalar, glisini invaziv prostat kanserinin büyümesiyle ilişkilendirmiştir.
Vücudun mGlyR reseptörlerinin doğru dengesini nasıl koruduğunu ve beyin hücresi aktivitesinin nasıl etkilendiğini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu söyledi. Devam etmeye niyetli.
“Yeni depresyon tedavilerine çok ihtiyacımız var,” dedi Martemyanov. “Bunu belirli bir şeyle hedefleyebilirsek, yardımcı olabileceği mantıklı. Şu anda üzerinde çalışıyoruz.”
Referans: “Orphan reseptörü GPR158, bir metabotropik glisin reseptörü olarak görev yapar: mGlyR”, yazan Thibaut Laboute, Stefano Zucca, Matthew Holcomb, Dipak N. Patil, Chris Garza, Brittany A. Wheatley, Raktim N. Roy, Stefano Forli ve Kirill A. Martemyanov, 30 Mart 2023, Science.
DOI: 10.1126/science.add7150
Araştırma, National tarafından desteklenmiştir. Sağlık Enstitüsü Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (MH105482) ve Ulusal Genel Tıp Bilimleri Enstitüsü (GM069832).
.