Bilim adamları, hastalığın daha önce bilinmeyen yapısal özelliklerini ve bunların nasıl bağlantılı olduğunu gösteren, kolorektal kanserin 3 boyutlu bir rekonstrüksiyonunu oluşturdu. Kredi: Clarence Yapp, Sorger lab, Harvard Tıp Fakültesi
Bilim adamları, hastalığın dinamiklerini daha iyi anlamak için kapsamlı kolorektal kanser haritaları oluşturuyorlar.
Amerika Birleşik Devletleri’nde , 45 yaşına ulaşmak, pek de hoş olmayan bir geçiş töreninin başlangıcını işaret ediyor – düzenli kolonoskopilerin başlatılması. Bu işlemler sırasında, kolonu herhangi bir kanser belirtisi açısından incelemek için ışık ve kamera ile donatılmış bir endoskop kullanılır. Kolorektal kanser nispeten yavaş ilerlemesine rağmen erken yakalanırsa ameliyatla tedavi edilebilir. Ne yazık ki, çok uzun süre tespit edilmeden bırakılırsa tedavisi daha zor hale gelir ve bu da onu ülkedeki kansere bağlı ölümlerin dördüncü önde gelen nedeni haline getirir.
Bu oldukça görsel tarama sürecinin mevcudiyetine rağmen, tedavi kararları Hastalara hâlâ büyük ölçüde geleneksel histoloji rehberlik ediyor; patologlar, kolorektal kanseri tümör numunelerinin slaytlarını mikroskop altında inceleyerek değerlendiriyor.
Şimdi, Harvard Tıp Okulu’ndaki bir ekip, histolojiyi son teknoloji tek hücreli görüntüleme teknolojileriyle birleştirdi. kolorektal kanserin büyük ölçekli 2D ve 3D uzamsal haritalarını oluşturmak. Hücre’de açıklanan haritalar, kanserin yapısının yanı sıra nasıl oluştuğu, ilerlediği ve bağışıklık sistemiyle nasıl etkileşime girdiği hakkında yeni bilgiler sağlamak için histolojik özelliklerin üzerine kapsamlı moleküler bilgiler yerleştirir.
“Yaklaşımımız, 150 yıllık tanısal patolojiye moleküler bir pencere açıyor ve geleneksel olarak biyolojik olduğu düşünülen birçok öğe ve yapının ortaya çıktığını ortaya koyuyor. HMS’deki Blavatnik Enstitüsü’nde Otto Krayer Sistem Farmakolojisi Profesörü olan eş-kıdemli yazar Peter Sorger, izole edilmiş olanlar aslında beklenmedik şekillerde birbirine bağlıdır. “Bir benzetme, daha önce filin sadece kuyruğuna veya ayağına bakarken, şimdi ilk defa filin tamamını bir kerede görmeye başlayabilmemizdir.”
Haritalar birer parçadır. Ekibin, Ulusal Kanser Enstitüsü’nün İnsan Tümör Atlası Ağı’nın bir parçası olarak bilimsel topluluğa ücretsiz olarak sunulacak farklı kanser türleri için atlaslar oluşturma konusundaki daha geniş çabalarının bir sonucu. Daha önce, araştırmacılar erken evre melanomun derinlemesine haritalarını oluşturmak için benzer bir yaklaşım kullandılar ve diğer kanserler için haritalar zaten geliştiriliyor. Sonuç olarak ekip, bu kanser atlaslarının araştırmaları ilerleteceğini ve tanı ile tedaviyi iyileştireceğini umuyor.
Eski ve yeniyi birleştirmek
Histoloji, uzun süredir kanser teşhisi ve tedavisinin temel taşı olmuştur: Patologlar bir tümörü inceler mikroskop altında hematoksilin ve eozin (H&E) ile boyanmış örnek ve kanserin derecesini ve evresini belirlemek için temel özellikleri seçin. Bu bilgi, onkologlar tarafından genellikle ameliyat, ilaç ve radyasyonun bazı kombinasyonlarını içeren bir tedavi planı geliştirmek için kullanılır. H&E tabanlı histoloji nispeten basit, ucuz, hızlıdır ve bir tümör hakkında çok şey ortaya çıkarabilir.
“Mevcut kolorektal kanser haritalarımızın kaynağı patolojidir — 150 yıl boyunca şunu anladık: HMS sistem biyolojisi doçenti ve Brigham and Women’s Hospital’da patoloji doçenti olan eş-kıdemli yazar Sandro Santagata, “bir hastayı teşhis etmek için en önemli H&E özellikleri” dedi.
Multipleksli normal hücrelerin (solda) kanser hücrelerine geçişini (sağda) gösteren kolonun görüntüsü. Farklı renkler, DNA, tümör hücreleri ve bağışıklık hücreleri gibi moleküler özellikleri gösterir.Kredi: Jia-Ren Lin, Sorger laboratuvarı, Harvard Tıp Fakültesi
Ancak, geleneksel histolojinin sınırları vardır; yani, bir kanserin moleküler yapısını veya fiziksel yapısını yakalayamaz ve bu da incelenmesini zorlaştırır. kanser araştırmacılarının son 50 yılda elde ettiği bilgilerden tam anlamıyla yararlanın.
“Histoloji son derece güçlüdür, ancak modern moleküler terimlerle bunun ne anlama geldiğini genellikle bilmiyoruz,” dedi Sorger.
Yeni makalede araştırmacılar, histolojiyi, döngüsel immünofloresan veya CyCIF adı verilen çok katlı bir görüntüleme tekniğiyle elde edilen tek hücreli moleküler görüntüleme verileriyle birleştirdi. Bu bilgiyi, geniş kolorektal kanser bölgelerinin ayrıntılı 2 boyutlu haritalarını oluşturmak için kullandılar. HMS’deki Sistem Farmakolojisi Laboratuvarı platform direktörü olan ilk yazar Jia-Ren Lin, bir tümörün büyük ölçekli 3B rekonstrüksiyonunu oluşturmak için bu haritaları birleştirme çabasına öncülük etti.
“Haritalarımız şu bilgileri içerir: Santagata, büyük tümör parçalarından yaklaşık 100 milyon hücre ve kolorektal kansere eşi benzeri görülmemiş bir bakış sağlıyor” dedi. Araştırmacıların normal ve tümör dokuları arasındaki farklar ve bir tümör içindeki varyasyon hakkında önemli sorular sormaya başlamasına olanak tanıyor ve “daha önce hiç gözlemlenmemiş heyecan verici mimari özelliklerin yanı sıra bu özelliklerle ilişkili moleküler değişiklikleri” ortaya çıkarıyor.{1 }
Kolorektal kanserin 3 boyutlu olarak yeniden yapılandırılması, bir zamanlar içinde kanser hücresi kümelerinin yüzdüğü 2 boyutlu müsin havuzları olduğu düşünülen şeyin aslında karmaşık ve kapsamlı bir kanallar ve mağaralar ağı (kırmızı ve pembe) olduğunu ortaya çıkardı. , kanser hücrelerinin parmak benzeri çıkıntılar oluşturmasıyla (görünmez). Kredi: Clarence Yapp, Sorger lab, Harvard Tıp Okulu
Haritalar, tek bir tümörün giderek daha az invaziv bölümlere ve az çok kötü huylu görünen bölgelere sahip olabileceğini gösterdi; bu da histolojik ve moleküler gradyanlara yol açar bir tümörün bir bölümünün diğerine geçiş yaptığı yer.
“Her tümörün içinde, kolorektal kanserin çok çeşitli özellikleri vardır — geçişlerin yanı sıra, farklı özelliklere sahip birçok farklı bölge ve mahalle görüyoruz. Aralarında, ”dedi Santagata. Buradan, bilim adamlarının artık tek tek tümörlerdeki bu farklılıkları neyin tetiklediğini keşfedebileceğini ekledi.
Örneğin, haritalar, bağışıklık ortamlarının tek bir tümör içinde önemli ölçüde değiştiğini gösterdi.
“Bunlar şu gibiydi: tümörler arasında olduğu gibi tek bir tümörde de farklıdır – bu önemlidir çünkü tümör-bağışıklık etkileşimleri, immünoterapi ile hedeflemeye çalıştığınız şeydir” dedi. Araştırmacılar, melanomdaki bulgularına benzer şekilde, kanserle savaşmakla görevli T hücrelerinin doğrudan tümör hücreleri tarafından değil, tümörün çevresindeki ortamdaki diğer bağışıklık hücreleri tarafından baskılandığını gözlemlediler.
“Bu, Santagata, tümör ortamlarının ne kadar çeşitli ve esnek olduğu konusunda bize yepyeni bir anlayış kazandırdı; bunlar zengin topluluklar ve artık nasıl geliştiklerini anlamak için daha donanımlıyız,” dedi. tümörlerin mimarisi. Örneğin, bilim adamları daha önce, içinde kanser hücrelerinin kümelerinin yüzdüğü müsin adı verilen mukus benzeri bir maddenin 2B havuzları olduğunu düşündüklerini tanımlamışlardı. Bununla birlikte, yeni çalışmada, 3 boyutlu rekonstrüksiyon, bu müsin havuzlarının aslında, kanser hücrelerinin parmak benzeri izdüşümleriyle kanallarla birbirine bağlı bir dizi mağara olduğunu ortaya çıkardı.
“Çılgın, yeni bir görünüm Santagata, daha önce hiç takdir etmediğimiz bu tümör yapılarında “dedi. “Onları 3 boyutlu olarak görebildiğimiz için, yapılara dair net ve temiz bir görüşe sahibiz ve artık neden orada olduklarını, nasıl oluştuklarını ve tümör gelişimini nasıl şekillendirdiklerini inceleyebiliyoruz.”
2B ve 3B haritalar oluşturmak için kullanılan kolorektal kanser örneklerine genel bakış. Kredi: Yu-An Chen, Sorger lab, Harvard Tıp Fakültesi
Sonuçları tercüme ediyor
Sonuçta, bu kolorektal kanser haritalarının amacı, tüm kanserler için olduğu gibi aynı. ekibin geliştirmekte olduğu atlaslar: araştırmayı ilerletmek ve teşhis ve tedaviyi iyileştirmek. Sorger, terapiyi her bir hastanın kanserine göre uyarlamayı içeren hassas tıbbın tedavinin giderek daha önemli bir parçası haline geldiğini, ancak yalnızca patoloji ve genetikle ancak bir yere kadar gidebileceğini belirtti.
“Buradaki büyük çeviri öyküsü hassas tıbbı çoğu hasta için pratik hale getirmek için bilgi birikimi oluşturuyor” dedi.Ayrıca, haritalama için kolorektal kanser örneklerinden oluşan daha büyük bir kohort oluşturmak ve haritalarının vurguladığı hastalığın temel biyolojisini keşfetmek istiyorlar.
Sorger için proje, patologlar, mühendisler ve hesaplamalı uzmanlar arasındaki alışılmadık bir işbirliğini temsil ediyor. bilim adamları: Görüntüleme verileri geldikçe, hesaplamalı bilim adamları, patologlara sundukları ilginç bulguları belirlemek için makine öğrenimini kullandılar ve patologlar, makine öğrenimi ile ayrıştırılacak temel özellikleri işaretlediler.
“Bu, olağanüstü bir Hesaplamalı grup ile patoloji grubu arasındaki yakın diyalog, patologların bildiği zengin tıp tarihi ile modern makine öğrenimi yöntemleri arasında gidip geliyor,” dedi Sorger. “Biyologları ve doktorları birbirinin yerine geçenler olarak görmek yerine hesaplama ile sıkı bir şekilde birleştirdiğiniz bu hesaplama yöntemlerinin gelecekte tıpta nasıl kullanılabileceğine dair heyecan verici bir bakış olduğunu düşünüyorum.”
Ekip Melanom ve kolorektal kanseri başlangıç noktası olarak seçti çünkü bunlar büyük, katı tümörlerden oluşan ve önemli tedavi kararları gerektiren, karşılanmamış tıbbi ihtiyaçları olan yaygın kanserlerdir. Daha sonra, araştırmacılar meme kanseri ve beyin kanseri ile mücadele etmeyi planlıyorlar. Ayrıca başka bilim adamlarını kendi kanser haritalarını oluşturmak için görüntüleme teknolojilerini kullanmaları konusunda eğitmek istiyorlar, bu da daha da fazla atlas oluşturulmasının önünü açacaktır.
“Moleküler patolojide yeni bir çağ başlıyor ve bu bize bulguların ne kadar dikkate değer olabileceğini gösteren bir tümöre derinlemesine bir bakıştır.” Shu Wang, Shannon Coy, Yu-An Chen, Clarence Yapp, Madison Tyler, Maulik K. Nariya, Cody N. Heiser, Ken S. Lau, Sandro Santagata ve Peter K. Sorger, 19 Ocak 2023, Cell.
{ 4}DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.028
Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ludwig Kanser Araştırması, Gray Vakfı ve David Liposarcoma Araştırma Girişimi tarafından finanse edilmiştir.{1 }
Sorger, RareCyte, NanoString ve Montai Health’in bilimsel danışma kurulu olan Glencoe Software ve Applied BioMath’ın yönetim kurulundadır ve Merck. Chen, RareCyte’ın danışmanıdır.
.