Araştırmacılar, zebra balığında, kalp kası hücrelerinin rejenerasyon sürecinde olgunlaşmasını teşvik eden, LRRC10’u içeren bir mekanizma keşfettiler. İnsan hücrelerine uygulanabilen bu bulgu, kardiyovasküler hastalıklara karşı yeni tedavilere katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak kaybedilen kalp dokusunun yerine konmasına yol açabilir.
Kalp krizi gibi kardiyovasküler durumlar, dünya çapında başlıca ölüm nedenleri arasındadır. insan kalbinin sınırlı kendi kendini iyileştirme gücünün bir sonucu. İnsanlardan farklı olarak, zebra balığı, kalp yaralanmalarını iyileştirmek için dikkate değer bir yeteneğe sahiptir.
Hubrecht Enstitüsünden Jeroen Bakkers liderliğindeki bir araştırma ekibi, yenilenme yeteneklerinin ardındaki sırları ortaya çıkarmak için zebra balığından yararlandı. Rejenerasyon işlemi sırasında kalp kası hücrelerinin olgunlaşmasını sağlayan, tetik görevi gören yeni bir mekanizma belirlediler. Daha da önemlisi, bu mekanizma, fare ve insan kalp kası hücreleri üzerinde çok benzer bir etkiye sahip olduğu için evrimsel olarak korunmuştur.
18 Mayıs’ta Science dergisinde yayınlanan çalışmanın sonuçları, kalpteki doğal kalp yenilenme sürecinin incelenmesinin, zebra balığı ve bu keşiflerin insan kalp kası hücrelerine uygulanması, kardiyovasküler hastalıklara karşı yeni tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Her yıl 18 milyon insanın kardiyovasküler hastalıklardan öldüğü tahmin edilmektedir. Bu ölümlerin çoğu kalp krizi ile bağlantılıdır. Böyle bir durumda, bir kan pıhtısı, kalbin bölümlerine besin ve oksijen verilmesini engeller. Sonuç olarak, kalbin tıkalı kısmındaki kalp kası hücreleri ölür ve bu da sonunda kalp yetmezliğine yol açar.
Zebra balığı kalp kası hücreleri aracılığıyla kalsiyum hareketlerinin canlı görüntülenmesi 21 yaralanmadan sonraki günler. Kredi: Phong Nguyen, telif hakkı: Hubrecht Enstitüsü.
Semptomları yöneten tedaviler mevcut olsa da, kayıp dokuyu işlevsel, olgun kalp kası hücreleriyle değiştirebilen ve böylece hastaları iyileştirebilen bir tedavi yoktur.{ 4}
Rol model olarak zebra balığı
İnsanların aksine, zebra balığı gibi bazı türler kalplerini yenileyebilir. Hasardan sonraki 90 gün içinde kardiyak fonksiyonlarını tamamen eski haline getirirler. Hayatta kalan kalp kası hücreleri bölünebilir ve daha fazla hücre üretebilir. Bu benzersiz özellik, zebra balığı kalplerine, kaybolan kalp kası hücrelerinin yerini alması için yeni bir doku kaynağı sağlar. Önceki çalışmalar, kalp kası hücrelerini bölünmeye teşvik edebilecek faktörleri başarıyla tanımladı. Bununla birlikte, daha sonra yeni oluşan kalp kası hücrelerine ne olduğu daha önce araştırılmamıştı.
Zebra balığı kalbi, yaralanmadan 60 gün sonra kalp kası hücrelerinin yapısını tamamen yenilediğini gösteriyor. Kredi: Phong Nguyen, telif hakkı Hubrecht Enstitüsü.
Araştırmanın ilk yazarı Phong Nguyen şöyle açıklıyor: “Bu hücrelerin bölünmeyi nasıl durdurup normal kalp işlevine katkıda bulunabilecek kadar olgunlaştığı açık değil. . Zebra balığı kalplerinde yeni oluşan dokunun herhangi bir sorun olmadan doğal olarak olgunlaştığı ve mevcut kalp dokusuna entegre olduğu gerçeği bizi şaşırttı.”
LRRC10 olgunlaşmayı sağlar
Zebra balığı kalplerinin olgunlaşmasını incelemek için Yeni oluşan dokuyu ayrıntılı olarak inceleyen araştırmacılar, yaralı zebra balığı kalplerinin kalın dilimlerinin vücut dışında kültürlendiği bir teknik geliştirdiler. Bu, onların kalp kası hücrelerindeki kalsiyum hareketi üzerinde canlı görüntüleme yapmalarını sağladı.
Kalp kası hücrelerinin içine ve dışına hareket eden kalsiyumun düzenlenmesi, kalp kasılmalarını kontrol etmek için önemlidir ve hücrenin olgunluğunu tahmin edebilir. Kalp kası hücreleri bölündükten sonra kalsiyum hareketlerinin zaman içinde değiştiğini buldular.
Laboratuarda yetiştirilen insan kalp kası hücreleri (hiPSC-CM) aracılığıyla kalsiyum hareketlerinin canlı görüntülenmesi.Kalsiyumun kalp kası hücresi içinde hareket etmesine yardımcı olan bir yapı olan kardiyak ikilinin ve özellikle bileşenlerinden biri olan LRRC10’un kalp kası hücrelerinin bölünüp bölünmediğine veya olgunlaşma yoluyla ilerleyip ilerlemediğine karar vermede çok önemli olduğunu bulduk. LRRC10’dan yoksun olan kalp kası hücreleri bölünmeye devam etti ve olgunlaşmadı” diyor Nguyen.
Balıktan insana
Nguyen ve meslektaşları, LRRC10’un hücre bölünmesini durdurmadaki ve hücre bölünmesini başlatmadaki önemini belirledikten sonra. Zebra balığı kalp kası hücrelerinin olgunlaşmasını takiben, bulgularının memelilere tercüme edilip edilemeyeceğini test etmeye devam ettiler. Bu amaçla, fare ve laboratuarda yetiştirilen insan kalp kası hücrelerinde LRRC10 ekspresyonunu indüklediler.
Çarpıcı bir şekilde, LRRC10 kalsiyum işlemeyi değiştirdi, hücre bölünmesini azalttı ve benzer bir şekilde bu hücrelerin olgunlaşmasını artırdı. Zebra balığı kalplerinde gözlemlendiği gibi.
Nguyen: “Zebra balığından öğrenilen derslerin tercüme edilebilir olduğunu görmek heyecan vericiydi çünkü bu, hastalar için yeni tedaviler bağlamında LRRC10’un kullanımı için yeni olanaklar sunuyor.”{ 1}
Klinik etki
Science dergisinde yayınlanan çalışmanın sonuçları, LRRC10’un kalp kası hücrelerinin kalsiyum işleme kontrolü yoluyla olgunlaşmasını daha da ileriye götürme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Bu, laboratuvarda yetiştirilen kalp kası hücrelerini hasarlı kalbe naklederek memeli kalbinin rejeneratif kapasitesinin eksikliğini çözmeye çalışan bilim adamlarına yardımcı olabilir.
Bu potansiyel terapi umut verici olsa da, sonuçlar bu laboratuvar- büyümüş hücreler hâlâ olgunlaşmamış durumda ve kalbin geri kalanıyla düzgün bir şekilde iletişim kuramıyor, bu da aritmi adı verilen anormal kasılmalara yol açıyor.
“Ancak, laboratuvarda üretilen bu kalp kası hücrelerinin tedavi edildiğinde ne kadar olgun olduklarını tam olarak belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var. çalışmanın son yazarı Jeroen Bakkers, LRRC10 ile olgunlaşmadaki artışın nakil sonrası entegrasyonlarını iyileştirmesi olasıdır” diyor.
Bakers devam ediyor: “Ayrıca, kalp hastalıkları için mevcut modeller sıklıkla olgunlaşmamış laboratuvarda yetiştirilen kalp kası hücreleri. Laboratuvarda bulunan ümit vaat eden ilaç adaylarının %90’ı kliniğe ulaşamıyor ve bu hücrelerin olgunlaşmamış olması, bu düşük başarı oranına katkıda bulunan bir faktör olabilir. Sonuçlarımız, LRRC10’un bu modellerin alaka düzeyini de iyileştirebileceğini gösteriyor.”
LRRC10 böylece, tipik bir yetişkin insan kalbini daha doğru bir şekilde temsil eden laboratuvarda yetiştirilen kalp kası hücrelerinin üretilmesine önemli bir katkıda bulunabilir ve bu nedenle şansı artırabilir. kardiyovasküler hastalıklara karşı başarılı yeni tedaviler geliştirme.
Referans: “Kalsiyum ve sarkomerler arasındaki etkileşim, rejenerasyon sırasında kardiyomiyosit olgunlaşmasını yönlendirir” yazan Phong D. Nguyen, Iris Gooijers, Giulia Campostrini, Arie O. Verkerk, Hessel Honkoop, Mara Bouwman, Dennis E. M. de Bakker, Tim Koopmans, Aryan Vink, Gerda E. M. Lamers, Avraham Shakked, Jonas Mars, Aat A. Mulder, Sonja Chocron, Kerstin Bartscherer, Eldad Tzahor, Christine L. Mummery, Teun P. de Boer, Milena Bellin , Jeroen Bakkers, 18 Mayıs 2023, Science.
DOI: 10.1126/science.abo6718
Çalışma, Hubrecht Enstitüsü, LUMC, AMC, UMC arasındaki bir işbirliğinin sonucudur. Utrecht ve Weizmann Enstitüsü. Çalışma, Dutch Heart Foundation, Dutch CardioVascular Alliance ve Stichting Hartekind’in yardımıyla finanse edilmiştir.
Finansman: Avrupa Moleküler Biyoloji Organizasyonu, Human Frontier Science Program, NWO-ZonMW Veni grant, Horizon 2020 Framework Programme, Hollanda Organ-on-Chip Girişimi, Hollanda Hükümeti Eğitim, Kültür ve Bilim Bakanlığı tarafından finanse edilen bir NWO Yerçekimi projesi, Avrupa Araştırma Konseyi, Novo Nordisk Vakfı hibeleri tarafından desteklenen Novo Nordisk Vakfı Kök Hücre Tıbbı Merkezi, Avrupa Araştırması Konsey, Hollanda Kardiyovasküler Araştırma Girişimi: Dutch Heart Foundation ve Hartekind’in desteğiyle bir girişim, NWO-ZonMW Açık yarışma hibe SÖZLEŞMESİ
.