Frankfurt ve Jena’daki araştırmacılar, endoplazmik retikulumun bozulan geri dönüşüm zincirinin nörodejeneratif hastalıklara nasıl yol açabileceğini artık çözdüler. Kredi: Jena Üniversite Hastanesi’nden Manja Schiefer
Araştırmacılar, endoplazmik retikulumun yapısını ve işlevini düzenleyen mekanizmaları keşfettiler.
Endoplazmik retikulum, genellikle ER olarak kısaltılır, bir insan, hayvan, bitki ve mantar hücrelerini kaplayan karmaşık tüpler, keseler ve zarla çevrili bölmeler ağı. Proteinler için üretim merkezi olarak hizmet eder, üretimlerini denetler, uygun üç boyutlu yapıya katlanmalarını sağlar ve gerektiğinde onları değiştirir. Ek olarak ER, lipitlerin ve hormonların üretiminin ayrılmaz bir parçasıdır ve hücrenin kalsiyum dengesini korumaktan sorumludur.
Ayrıca ER, hücrenin taşıma sisteminin temelini oluşturarak malzemelerin hareketini kolaylaştırır hücresel ortam içinde. Aynı zamanda yanlış katlanmış proteinleri hücrenin dahili atık bertaraf sistemine yönlendirerek kalite kontrolünde önemli bir rol oynar. Ayrıca, hücreye girme yolunu bulan zararlı toksinleri nötralize ederek hücrenin işlevselliğini ve sağlığını korur.
Çok sayıda görevi göz önüne alındığında, ER sürekli olarak yeniden modellenir. ER bozulmasından ER-faji (kabaca “ER’nin kendi kendini sindirmesi”) adı verilen bir süreç sorumludur. ER’nin membran eğriliklerinden ve dolayısıyla hücredeki çoklu formlarından sorumlu olan bir grup sinyal alıcı protein – reseptörler – söz konusudur.
ER-fajide, reseptörler ER fajisinde belirli bölgelerde birikir. ER ve membran eğriliğini o kadar artırır ki sonuç olarak ER’nin bir kısmı hücresel geri dönüşüm yapıları (otofagozomlar) tarafından boğulur ve bileşen parçalarına ayrılır.
A süper yüksek çözünürlüklü mikroskopi tekniği, FAM134B proteinlerinin, endoplazmik retikulumda ER-fajinin uyarılmasından sonra nasıl kümeler halinde toplandığını ortaya koyuyor. Kaynak: Gonzáles ve diğerleri, Nature (2023)
Hücre kültürü deneylerinde, biyokimyasal ve moleküler biyoloji çalışmalarında ve bilgisayar simülasyonlarında, Profesör Ivan Đikić liderliğindeki bilim ekibi Goethe Üniversitesi Frankfurt ilk önce zar eğriliği reseptörü FAM134B’yi test etti ve ubikuitinin ER zarında FAM134B proteini kümelerinin oluşumunu desteklediğini ve stabilize ettiğini gösterdi.
Böylece, ubikuitin ER-fajiyi yönlendirir. Đikić şöyle açıklıyor: “Ubiquitin, FAM134B kümelerinin daha kararlı hale gelmesine ve ER’nin bu bölgelerde daha fazla çıkıntı yapmasına neden oluyor. Daha güçlü zar eğriliği daha sonra kümelerin daha fazla stabilizasyonuna yol açar ve ayrıca ek zar eğriliği proteinlerini çeker. Yani ubiquitin’in etkisi kendi kendini güçlendiriyor. Araştırmacılar süper yüksek çözünürlüklü mikroskopi kullanarak küme oluşumunu da tespit edebildiler.
Đikić şöyle devam ediyor: “Ubiquitin, bu işlevi yerine getirmek için FAM134B proteininin bir kısmının şeklini değiştirir. Bu, ubikuitinin, tüm farklı hücre işlevlerini çalışır durumda tutmak için neredeyse inanılmaz bir dizi görev gerçekleştiren başka bir yönüdür.”
ER-fajinin önemi, kusurlu bir FAM134B proteininden kaynaklanan hastalıklarla kanıtlanmıştır. Jena Üniversite Hastanesi’nden Profesör Christian Hübner liderliğindeki bir ekip daha önce FAM134B geninde, duyu sinirlerinin öldüğü çok nadir bir kalıtsal duyusal ve otonom nöropatiye (HSAN) neden olan mutasyonları tanımladı. Sonuç olarak, hastalar ağrıyı ve sıcaklığı doğru algılayamazlar, bu da yanlış streslere veya yaralanmaların fark edilmeden kronik yaralara dönüşmesine neden olabilir. Jena Üniversite Hastanesi ile Frankfurt Goethe Üniversitesi arasında uzun süredir devam eden bir işbirliğinde, FAM134B, ER-faji için ilk reseptör olarak tanımlandı.
ARL6IP1 olarak adlandırılan başka bir zar eğriliği proteinindeki mutasyonlar, duyusal kusurları aşağıdakilerle birleştiren benzer bir nörodejeneratif hastalığa neden olur: bacaklarda kas sertleşmesi (spastisite). Christian Hübner ve Ivan Đikić liderliğindeki bilim ekibi artık ARL6IP1’in de ER-faji makinesine ait olduğunu ve ayrıca ER-faji sırasında her yerde bulunduğunu belirledi.
Christian Hübner şöyle açıklıyor: “Sahip olmayan farelerde ARL6IP1 proteini, ER’nin hücreler yaşlandıkça neredeyse genişlediğini ve dejenere olduğunu görebiliriz. Bu, artık hücrede atılmayan yanlış katlanmış proteinlerin veya protein yığınlarının birikmesine yol açar. Sonuç olarak, özellikle diğer vücut hücreleri kadar hızlı yenilenmeyen sinir hücreleri ölür ve etkilenen hastalarda ve genetiği değiştirilmiş farelerde klinik semptomlara neden olur. Verilerimizden, iki zar eğriliği reseptörü FAM134B ve ARL6IP1’in ER-fajisi sırasında karışık kümeler oluşturduğunu ve ER’nin normal boyutunu ve işlevini kontrol etmek için birbirine bağlı olduğunu varsayıyoruz. ER-fajinin diğer hücre türlerinin yanı sıra nöronlardaki rolünü tam olarak kabul etmek için ek çalışma yapılması gerekecek.”
Ancak genel olarak, araştırma ekipleri ER-fajiyi anlama yönünde kararlı bir adım attı, Đikić ikna oldu: “Artık hücrelerin işlevlerini nasıl kontrol ettiğini ve böylece hücresel homeostaz dediğimiz bir şeyi nasıl yarattığını daha iyi anlıyoruz. Biyolojide bu bilgi, hücrelerimizin inanılmaz başarılarına dair büyüleyici içgörüler sağlar ve tıp için hastalıkları anlamak, zamanında teşhis etmek ve yeni tedaviler geliştirerek hastalara yardımcı olmak için gereklidir.”
Referanslar: “Ubiquitination Alexis González, Adriana Covarrubias-Pinto, Ramachandra M. Bhaskara, Marius Glogger, Santosh K. Kuncha, Audrey Xavier, Eric Seemann, Mohit Misra, Marina E. Hoffmann, Bastian Bräuning, Ashwin Balakrishnan, Britta Qualmann, Volker Dötsch, Brenda A. Schulman, Michael M. Kessels, Christian A. Hübner, Mike Heilemann, Gerhard Hummer ve Ivan Dikić, 24 Mayıs 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586- 023-06089-2
Hector Foronda, Yangxue Fu, Adriana Covarrubias-Pinto, Hartmut T. Bocker, Alexis González, Eric Seemann’ın yazdığı “Ubikutinasyonlu ER-şekillendirici proteinlerin heteromerik kümeleri ER-fajiyi yönlendirir” , Patricia Franzka, Andrea Bock, Ramachandra M. Bhaskara, Lutz Liebmann, Marina E. Hoffmann, Istvan Katona, Nicole Koch, Joachim Weis, Ingo Kurth, Joseph G. Gleeson, Fulvio Reggiori, Gerhard Hummer, Michael M. Kessels, Britta Qualmann , Muriel Mari, Ivan Dikić ve Christian A. Hübner, 24 Mayıs 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06090-9