Araştırmacılar, tümörlerdeki değişen mutasyonların immünoterapi tedavilerinin etkinliğini azalttığını keşfetti. Bu intratümöral heterojenite, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tespit etme ve bunlarla mücadele etme yeteneğini engeller. Klonal neoantijenlerle bir tümörü çevreleyen bağışıklık hücreleri. Katkıda bulunan: Karen Arnott/EMBL-EBI
Yeni araştırma, belirli kanserlerin immünoterapiye duyarlılığını belirleyen moleküler süreçlere ışık tutuyor.
Yeni bir çalışma, immünoterapinin neden işe yaradığına ışık tuttu belirli kanser türlerinde her zaman işe yaramaz. EMBL’nin Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü (EMBL-EBI), Cold Spring Harbor Laboratuvarı (CSHL) ve Massachusetts Teknoloji Enstitüsü’ndeki (MIT) araştırmacılar tarafından yürütülen araştırma, bazı tümörlerin neden bağışıklık kontrol noktası blokajı (ICB) tedavisine yanıt vermediğini araştırıyor. kanser hücrelerine saldırmak ve onları yok etmek için hastanın bağışıklık sistemini kullanan onaylanmış bir tedavi.
ICB, kanser hastaları için tedavi ortamını dönüştürdü. Yanıt oranları %15 ila %60 arasında değişmektedir ancak bazı hastaların neden yanıt vermediği hala belirsizdir. Hücresel düzeyde neler olduğunu anlamak, klinisyenlerin hangi hastaların yanıt verme olasılığının daha yüksek olduğunu tahmin etmesine ve tedavi kararlarını yönlendirmesine yardımcı olabilir. ICB’nin, DNA uyumsuzluğu onarımı eksik (MMRd) tümörlerde en etkili olduğu biliniyor, ancak yine de MMRd tümörlerinin yalnızca yarısı ICB’ye yanıt veriyor ve yanıt verenler arasında birçoğu ne yazık ki nüksetecek. Bu çalışma, MMRd tümörlü hastalarda ICB’ye verilen yanıtın altında yatan karmaşık mekanizmaları inceliyor.
ICB, bir bağışıklık kontrol noktasını engelleyerek işlev görür; bu sinyal, kanser hücreleri tarafından bağışıklık sisteminin tümörü yüksek sayıda tespit etmesini durdurmak için kullanılan bir sinyaldir. Bu kanser hücrelerinde bulunan mutasyonların sayısı. Bu tür mutasyonlar, bağışıklık sisteminin tümörü tanımlamasını ve onunla savaşmasını sağlayan ipuçları olarak hizmet edebilir. ICB bağlamında, daha zayıf mutasyon sinyalleri tedaviye yanıtın azalmasına neden olur çünkü bağışıklık sistemi kanser hücrelerini bulmakta ve tanımakta daha zorlanır.
Nature Genetics dergisinde yayınlanan bu çalışmanın bulguları, tümör içi heterojenliğin bu süreçte oynadığı önemli rolü vurgulayın.
“Bu, kansere karşı bağışıklık tepkilerini kontrol eden faktörlere ve bazı tümörlerin neden bağışıklık uyarıcılara yanıt vermede başarısız olduğuna dair yeni bilgiler sağlayan önemli bir çalışma bütünüdür. MIT’deki Koch Enstitüsü’nden Profesör Tyler Jacks, “terapiler” dedi.
Araştırmacı Isidro Cortes-Ciriano, “Bunu hayal etmenin bir yolu, her kişinin sarı bir el feneri tuttuğu bir kalabalığı hayal etmektir” diye açıkladı. EMBL-EBI’de Grup Lideri. “Herkes el fenerini açarsa sarı ışık hüzmesi çok uzaklardan görülebiliyor. Benzer şekilde, bir tümörde aynı mutasyonlara sahip ne kadar çok hücre varsa, sinyal o kadar güçlü olur ve bir bağışıklık tepkisini tetikleme olasılığı da o kadar artar. Ancak kalabalıktaki her kişinin farklı renkte bir el feneri varsa, kalabalıktan yayılan ışık daha az net olur ve sinyal karışır. Benzer şekilde, kanser hücrelerinin farklı mutasyonları varsa, sinyali ayırt etmek daha zor olur ve bağışıklık sistemi tetiklenmez, dolayısıyla ICB çalışmaz.”
İmmünoterapi tepkisinin anlaşılması
ICB şunu göstermiştir: Yüksek sayıda mutasyona sahip tümörlerde dikkate değer etkinlik. Özellikle bu, klonal neoantijenlere sahip tümörler için geçerlidir. Klonal neoantijenler, bir tümörün tüm hücrelerinde aynı mutasyonlar mevcut olduğunda ortaya çıkar. Buna rağmen, MMRd tümörlerinin yarısından azı ICB’ye uzun süreli yanıtlar gösteriyor ve bu da tedaviyi optimize etmede önemli bir zorluk teşkil ediyor.
Bu çalışma, MMRd tümörlerinde ICB’ye dirence neden olan moleküler mekanizmaları inceliyor ve intratumoral heterojenliğin – Tümöre yayılan çok çeşitli mutasyonlar, bağışıklık tepkisini zayıflatarak ICB tedavisinin etkinliğinin azalmasına neden olur.
“Amacımız, immünoterapiye yanıt vermesi gereken belirli tümörlerin neden işe yaradığına dair gizemi çözmekti. MIT’de eski Doktora Sonrası Araştırmacı ve Cold Spring Harbor Laboratuvarı’nda Yardımcı Doçent olan Peter Westcott, “dedi. Westcott, çalışmalarındaki tümörlerle ilgili olarak şunları söyledi: “Bu tümörlerin MMRd olduğuna şüphe yok, ancak yanıt vermiyorlar. Bu son derece ilginç bir olumsuz sonuçtur. Bu direncin ardındaki mekanizmaları inceleyerek daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesinin önünü açabiliriz.”
Klinik uygulamaların iyileştirilmesi
Bu çalışmanın bulguları, bu direncin belirlenmesi için bir araç sağlar. hangi hastaların ICB tedavisinden fayda görme ihtimalinin daha yüksek olduğu, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına olan ihtiyacın altını çiziyor. Araştırmacılar, araştırmalarında, MMR’nin devre dışı bırakılmasının hastanın ICB’ye yanıt verme yeteneğini iyileştirmek için yeterli olmadığını göstermek için fare modellerini kullandılar.
“Kansere ilişkin anlayışımız her geçen gün gelişiyor ve bu da daha iyi hasta sonuçları anlamına geliyor, ” diye ekledi Cortes-Ciriano. “İleri araştırmalar ve klinik çalışmalar sayesinde, kanser teşhisi sonrasında hayatta kalma oranları son yirmi yılda önemli ölçüde arttı. Her hastanın kanserinin farklı olduğunu ve kişiye özel bir yaklaşım gerektireceğini biliyoruz. Kişiselleştirilmiş tıp, kanser tedavilerinin neden bazı hastalarda işe yaradığını ama hepsinde işe yaramadığını anlamamıza yardımcı olan yeni araştırmaları dikkate almalıdır.”
Klinik verilere erişim
Çalışmada, fare modelleri de dahil olmak üzere klinik öncesi modeller kullanıldı. ICB’ye tümör tepkilerini incelemek ve analiz etmek için kolon ve mide kanseri hastalarından alınan klinik deney verilerinin yanı sıra hücre dizileri ve hücre dizileri de kullanıldı.
Klinik verileri kullanan araştırmacılar, seyreltilmiş mutasyon sinyaline sahip kolon ve mide tümörlerinin neden olduğunu gözlemledi. intratümöral heterojenite nedeniyle ICB tedavisine duyarlılığın azaldığı görülmüştür. Bu bulgu aynı zamanda tek tek tümörlerdeki sinyal gücü düzeyinin belirlenmesinin, hastanın klinikte ICB’ye vereceği tepkinin tahmin edilmesine yardımcı olabileceğini de öne sürüyor.
“Çalışmanın en büyük zorluklarından biri, klinik deney verilerine erişim sağlamaktı.” Isidro Cortes-Ciriano’yu açıkladı. “Bu, araştırma verilerinin güvenli mekanizmalar aracılığıyla erişilebilir olmasının ne kadar önemli olduğunu bir kez daha vurguluyor; böylece yeni bilgiler ortaya çıkarmak ve hastalık anlayışımızı geliştirmek için yeniden kullanılabilir.”
Referans: “Uyumsuzluk onarımı eksikliği yeterli değil Tümör immünojenitesini ortaya çıkarmak için” yazan Peter M. K. Westcott, Francesc Muyas, Haley Hauck, Olivia C. Smith, Nathan J. Sacks, Zackery A. Ely, Alex M. Jaeger, William M. Rideout III, Daniel Zhang, Arjun Bhutkar, Mary C Beytagh, David A. Canner, Grissel C. Jaramillo, Roderick T. Bronson, Santiago Naranjo, Abbey Jin, J. J. Patten, Amanda M. Cruz, Sean-Luc Shanahan, Isidro Cortes-Ciriano ve Tyler Jacks, 14 Eylül 2023, Doğa Genetik.
DOI: 10.1038/s41588-023-01499-4