Araştırmacılar, WNT sinyal yolunu hedef alarak kan-beyin bariyerinin gücünü artıran terapötik bir molekül olan L6-F4-2’yi keşfettiler. Bu buluş, Alzheimer, multipl skleroz ve beyin tümörleri gibi kan-beyin bariyeri işlev bozukluklarından kaynaklanan çeşitli nörolojik bozuklukları potansiyel olarak tedavi edebilir.
Herkesin içinde bir fedai vardır: kan-beyin bariyeri, kan damarları ile beynin hassas dokuları arasında yer alan özel bir hücre katmanı, beynin değerli gri maddesi için tehdit oluşturan toksinleri, patojenleri ve diğer zararlı ajanları dikkatli bir şekilde dışarı atar.
Ancak, bu tetikte bekçi, beyninin açılmasına izin verdiğinde, Korumanın azalması, ele avuca sığmayan unsurların sızmasına izin verilmesi durumunda çeşitli koşullar ortaya çıkabilir. Bariyeri istila eden kanser hücreleri tümörlere dönüşebilir ve çok fazla beyaz kan hücresi bariyeri aştığında multipl skleroz meydana gelebilir, bu da beyin sinirlerinin koruyucu katmanına otoimmün bir saldırıya yol açarak vücudun geri kalanıyla iletişimini engeller.{ 4}
“Sızıntılı bir kan-beyin bariyeri, pek çok beyin hastalığı için ortak bir yoldur, dolayısıyla bariyeri kapatabilmek tıpta uzun süredir aranan bir hedef olmuştur” dedi Dr. Calvin Kuo, Doktora, Maureen Lyles D’Ambrogio Profesörü ve hematoloji profesörü.
Kuo’ya göre kan-beyin bariyerini onarma yöntemleri yeterince araştırılmıyor. Ancak kendisinin ve meslektaşlarının öncülük ettiği yakın tarihli bir makale, bariyerin normal işlevini geri kazanmada etkili olabilecek bir tedaviyi anlatıyor. Kuo, yakın zamanda Nature Communications’da yayınlanan makalenin kıdemli yazarıdır.
“Sızıntılı bir kan-beyin bariyerini tedavi etmek için kullanılabilecek yeni bir terapötik molekül sınıfını değerlendirdik; daha önce özellikle kan-beyin bariyerine yönelik herhangi bir tedavi yoktu,” dedi Kuo.
Araştırmacılar, hücrelerin doku yenilenmesini ve yara iyileşmesini desteklemek için kullandığı bir iletişim yolu olan WNT sinyaline bakarak araştırmalarına başladılar. WNT sinyali, beyin kan damarlarını kaplayan hücreden hücreye iletişimi destekleyerek kan-beyin bariyerinin korunmasına yardımcı olur.
“WNT sinyal yolunun kanın devamlılığını sağlamak için önemli olabileceğini gösteren çok sayıda tarihsel veri var. -beyin bariyeri,” dedi Kuo. “Frzzled adı verilen bir reseptöre son derece seçici bir şekilde bağlanarak kan-beyin bariyerindeki sinyali etkinleştirecek yeni bir WNT sinyal yolunu test etme fırsatı doğdu.”
Bilim insanları, frizzled adlı bir protein reseptörü olan frizzled’e odaklanıyor. Kıvrılmış gendeki fare mutasyonları kan-beyin bariyeri anormalliklerine neden olduğundan, kan-beyin bariyeri tedavileri için WNT yolunu başlatır.
Nasıl yapılır?
Birçok farklı molekül, kıvrılmış protein reseptörlerine bağlanır, dolayısıyla Potansiyel bir terapötik molekül arayışını daraltmak için araştırmacılar yalnızca beynin kan damarlarını kaplayan hücreleri spesifik olarak hedef alan molekülleri seçtiler.
Chris Garcia, Ph.D., moleküler ve hücresel fizyoloji profesörü ve aynı zamanda Genç Aile Profesörü, laboratuvarda kıvırcık reseptör FZD4’ü aktive eden bir molekül de dahil olmak üzere terapötik WNT yolu moleküllerinin prototipini geliştirdi. Bir araştırma şirketindeki ortak çalışanlar, Garcia ve Kuo’nun çalışmalarından yola çıkarak, WNT sinyalini diğer FZD4 bağlayıcılardan 100 kat daha verimli bir şekilde etkinleştiren bir FZD4 bağlayıcı molekül olan L6-F4-2’yi yarattı.
Ekip, Araştırmacı bilim insanı ve makalenin baş yazarı Jie Ding, WNT sinyalini daha yüksek oranda etkinleştirdiğinde kan-beyin bariyeri gücünde bir artış gördü.
Fedaiyi görevde tutmak
Araştırmacılar, kıvırcıklığın doğal moleküler anahtarı eksik olduğunda ne olacağını ve bunun L6-F4-2 ile başarılı bir şekilde değiştirilip değiştirilemeyeceğini incelemek istediler. Bu nedenle, kan-retina bariyerinin sızmasıyla sonuçlanan bir genetik anormallik olan Norrie hastalığına yöneldiler.
Kan-retina bariyeri, kan-beyin bariyerinin beyin için yaptığı işlevin aynısını göz için gerçekleştirir. Norrie hastalığında, gözün arkasındaki ışığa duyarlı hücre tabakası olan retinadaki kan damarlarının gelişimi engellenir ve bu da kan damarı bağlantılarında sızıntıya, uygun olmayan gelişime ve körlüğe neden olur.
Norrie hastalık, FZD4 reseptörünün kilidine uyan ve onu çalıştıran anahtar olan Norrin adlı bir proteinin yapımı için talimatlar sağlayan NDP genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Çalışmanın farelerinde gen etkisiz hale getirildi ve anahtarın eksik olması, sızdıran bir bariyere ve körlüğe neden oldu. Bilim adamları, eksik Norrin proteinini, vekil adını verdikleri L6-F4-2 ile değiştirdiler.
L6-F4-2, eksik Norrin proteininin yerini aldığında, farelerde kan-retina tabakası onarıldı. Araştırmacılar bunu biliyordu çünkü kan damarlarını görüntülediler ve bunların tedavi öncesine göre daha yoğun ve daha az sızıntılı olduğunu buldular. Bilim insanları ayrıca farelerin beyinciklerini çevreleyen kan-beyin bariyerinde (kas koordinasyonundan sorumlu bir bölge) L6-F4-2’nin Norrin’in yerini aldığını ve WNT sinyallemesini etkinleştirdiğini gösterdi.
Sonra araştırmacılar daha fazla araştırma yapmak istediler. Yaygın bir insan durumu – iskemik felç (kan damarlarının ve kan-beyin bariyerinin hasar gördüğü ve hücresel iletişimde yer alan sıvı, kan ve inflamatuar proteinlerin beyne sızabileceği durum). L6-F4-2’nin iskemik felç şiddetini azalttığını buldular. Tedavi edilmemiş felç geçiren farelerle karşılaştırıldığında farelerde felç ve hayatta kalma oranı arttı. Daha da önemlisi, L6-F4-2, felç sonrası beyin kan damarlarının sızıntısını tersine çevirdi. L6-F4-2 ile tedavi edilen fareler, tedavi edilmeyen felç geçiren farelere kıyasla felçte hayatta kalma oranını artırdı tedavi edildi.
Bulgular, farelerde kan-beyin bariyerinin, FZD reseptörlerini ve WNT sinyal yolunu aktive eden ilaçlarla onarılabileceğini gösteriyor.
Çünkü çeşitli bozuklukların kökenleri vardır. Kuo, kan-beyin bariyeri işlev bozukluğunda Alzheimer, multipl skleroz ve beyin tümörleri gibi diğer çeşitli nörolojik hastalıklara yönelik tedavi potansiyeli konusunda heyecan duyuyor.
“Bunun, beyin tümörlerini geliştirmeye yönelik ilk adım olacağını umuyoruz. Kuo, mevcut ilaçlardan çok farklı bir strateji ve moleküler hedef kullanarak kan-beyin bariyerini onarabilen yeni nesil ilaçlar” dedi.
Referans: “Terapötik kan-beyin bariyeri modülasyonu ve felç tedavisi, Farelerde biyomühendislik ürünü FZD4 seçici WNT vekili” Yazan: Jie Ding, Sung-Jin Lee, Lukas Vlahos, Kanako Yuki, Cara C. Rada, Vincent van Unen, Meghah Vuppalapaty, Hui Chen, Asmiti Sura, Aaron K. McCormick, Madeline Tomaske, Samira Alwahabi, Huy Nguyen, William Nowatzke, Lily Kim, Lisa Kelly, Douglas Vollrath, Andrea Califano, Wen-Chen Yeh, Yang Li ve Calvin J. Kuo, 2 Haziran 2023, Nature Communications.
DOI: 10.1038 /s41467-023-37689-1