Araştırmacılar, lösemi ilacı venetoklaksa karşı direncin, mitofaji adı verilen bir süreç olan kanser hücrelerinde artan mitokondri yıkımı ve devri nedeniyle ortaya çıktığını buldu. Klorokin ile mitofajiyi önlemenin, venetoklaksın kanser hücrelerini öldürme yeteneğini geri kazandırdığını keşfettiler, bu da gelecekte akut miyeloid lösemi için potansiyel bir tedavi olduğunu düşündürdü.
Gelecekte, klorokin kombinasyonunun etkili olup olmadığını araştırmak için klinik deneyler yapılacak. ve venetoklaks hastalığın tekrarını önleyebilir.
Akut miyeloid lösemili bireylerde kanser hücresi ölümüne neden olacak yeni ilaçlar geliştirilmiş olsa da, lösemik hücreler genellikle direnç geliştirir ve bir yıl içinde ilaçların etkilerinden kurtulur.
Son zamanlarda, hem insan doku örnekleri hem de fare modelleri kullanılarak yürütülen araştırmalar, lösemi hücrelerinin yaygın olarak kullanılan ilaç venetoklaksa direncinin, mitokondri yıkımı ve döngüsündeki ani artıştan kaynaklandığını ortaya çıkardı. Hücre içindeki bu yapılar, enerji üretiminde çok önemli bir rol oynar ve ayrıca belirli olumsuz koşullar altında hücreye programlanmış hücre ölümü geçirmesi için sinyal verir.
Bu “programlı hücre ölümü” süreci, kanserde sıklıkla ters gider. Hasarlı mitokondri, “ölüm sinyalleri” göndermelerini önleyen, mitofaji adı verilen bir “kendi kendini yeme” biçimine de maruz kalabilir.
NYU Langone Health ve Perlmutter Kanser Merkezi’ndeki bilim adamlarının öncülüğünde yürütülen çalışma, mitofajinin yardımcı olduğunu gösterdi. BH3 mimetikleri olarak bilinen bir ilaç sınıfındaki bir ilaç olan venetoklaksın öldürücü etkilerinden kaçınmak için lösemi hücrelerini yok eder.
Cancer Discovery dergisinde yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada, araştırmacılar, mitofaji ile ilişkili birkaç genin düzeylerinin arttığını buldular. normal kontrollerle karşılaştırıldığında 20 lösemi hastası örneğinde artmıştır. Bu genlerin seviyesi, ilaca dirençli lösemili hastalardan alınan numunelerde, dirençli olmayan lösemili hastalara göre daha da yüksekti. Dış mitokondriyal zarda bir anahtar proteini kodlayan Mitofusin-2 (MFN2) geninin ekspresyonunun artması özellikle dikkate değerdi.
Akut miyeloid lösemi hastalarından alınan kemik iliğinin nakledildiği farelerin kullanıldığı ileri deneyler bilinen bir mitofaji inhibitörü olan klorokin ilacının, venetoklaksın kanser hücrelerini öldürme yeteneğini geri kazandırdığını gösterdi.
“Venetoklaks gibi BH3 mimetik ilaçlara karşı direncin üstesinden gelmek, benzersiz bir klinik öneme sahiptir çünkü bu ilaçlar genellikle tedavi için kullanılır. Akut miyeloid lösemili insanlar,” dedi, NYU Grossman Tıp Okulu’nda eski bir doktora sonrası araştırmacı ve şimdi Rutgers Üniversitesi’nde yardımcı doçent olan çalışmanın eş-baş araştırmacısı Christina Glytsou.
“Akut miyeloid lösemi Teşhis konulduktan sonra beş yıldan daha uzun yaşayan etkilenenlerin üçte birinden daha azı ile tedavi edilmesi çok zordur, bu nedenle mevcut tedavilerin etkisini en üst düzeye çıkarmak önemlidir, “dedi çalışmanın eş-baş araştırmacısı Xufeng Chen, Ph.D. NYU Grossman’da Patoloji Bölümünde eğitmen.
“Klinik öncesi bulgularımız, venetoklaks gibi BH3 mimetiklerini MFN2 veya genel mitofaji inhibitörleri ile birleştirmenin, mevcut ilaç olarak akut miyeloid lösemi için gelecekte bir tedavi işlevi görebileceğini gösteriyor. tedaviler ilaç direnci nedeniyle duraksıyor,” dedi araştırma kıdemli araştırmacısı Ph.D.
NYU Grossman ve Perlmutter’de Hermann M. Biggs Profesörü ve Patoloji Bölümü başkanı Aifantis, diyor araştırma ekibi, venetoklaks ile birlikte kullanıldığında klorokin’in akut miyeloid lösemili kişilerde ilaç direncini önleyip önlemediğini test etmek için bir klinik deney tasarlamayı planlıyor.
Diğer çalışma sonuçları hakkında konuşan araştırmacılar, yalnızca MFN2’yi bulmadıklarını söylüyorlar. ilaca dirençli hastalığı olan kişilerde aşırı aktifti, ancak aynı zamanda hücre ölümüne neden olan benzer bileşiklere maruz kalan kanser hücrelerinin mitofaji oranlarında iki kat artış gösterdiğini gösterdi.
MFN2’den yoksun olacak şekilde tasarlanmış kanser hücrelerinde yapılan ek testler, artan hassasiyet gösterdi fonksiyonel MFN2’ye sahip hücrelerle karşılaştırıldığında venetoklaksa benzer ilaçlara. İlaca dirençli lösemik hücrelerde şekilsiz mitokondri gösteren ekip tarafından yapılan yeni çalışma ve önceki araştırma, sorunun kaynağının artan mitofaji olduğunu doğruladı.
Erişkin lösemisinin en yaygın biçimi olan akut miyeloid lösemi, kemik iliği hücreleri ve anormal kan hücrelerinin hızlı bir şekilde birikmesini içerir. Kan kanseri yılda 11.500’den fazla Amerikalının ölümüyle sonuçlanıyor. Mevcut tedaviler arasında kemoterapi ve sınırlı sayıda hedefe yönelik ilaç tedavileri yer alır. Kemik iliği nakli, diğer seçenekler başarısız olduğunda da kullanılmıştır.
Referans: “Mitophagy, akut miyeloid lösemide BH3 mimetiklerine direnci teşvik eder”, yazan Christina Glytsou, Xufeng Chen, Emmanouil Zacharioudakis, Wafa Al-Santli, Hua Zhou, Bettina Nadorp, Soobeom Lee, Audrey Lasry, Zhengxi Sun, Dimitrios Papaioannou, Michael Cammer, Kun Wang, Tomasz Zal, Malgorzata Anna. Zal, Bing Z. Carter, Jo Ishizawa, Raoul Tibes, Aristotelis Tsirigos, Michael Andreeff, Evripidis Gavathiotis ve Iannis Aifantis, 24 Nisan 2023, Cancer Discovery.
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22- 0601
Çalışma, Ulusal Bilim Vakfı tarafından finanse edildi. Lösemi ve Lenfoma Derneği ve bu deneylerde kullanılan BH3 mimetik ilaçların birçoğunu sağlayan AstraZeneca tarafından ek fon desteği sağlandı.
Aifantis, AstraZeneca’dan ek araştırma fonu aldı. Bu düzenleme, NYU Langone Health’in politikalarına ve uygulamalarına uygun olarak yönetilmektedir.