Tüm genom ikiye katlanan hücrelerdeki kromozomlar. Kredi: Elisa Oricchio/Giovanni Ciriello (EPFL/UNIL)
Tek bir hücre, 2-3 metrelik DNA’yı tutar ve kompakt bir depolama yöntemi gerektirir. Bu, histon adı verilen proteinlerin etrafına sarılmış DNA tarafından oluşturulan bir kompleks olan kromatin yoluyla elde edilir. Üç boyutlu uzayda, kromatin karmaşık bir şekilde döngüler, alanlar ve bölmelerden oluşan ve sonuçta kromozomları oluşturan çok katmanlı bir organizasyona katlanır. Kromatinin yapısı, gen ifadesine ve optimal hücresel işleve yakından bağlıdır; bu nedenle, kromatin organizasyonundaki herhangi bir aksama, kanserin başlaması da dahil olmak üzere ciddi sonuçlara yol açabilir.
Bir hücre içindeki tüm bir kromozom setinin kopyalandığı bir süreç olan “tüm genom ikiye katlanması (WGD)”, hücrede meydana gelir. tüm insan kanserlerinin yaklaşık %30’u. Bu olay, hücre içinde genomik kararsızlığa neden olarak potansiyel olarak kromozomal değişikliklere ve kanser gelişimine katkıda bulunan diğer mutasyonlara yol açar.
Şimdi, EPFL’den Elisa Oricchio ve UNIL’den Giovanni Ciriello liderliğindeki bir araştırma ekibi, WGD’nin kanseri nasıl tetiklediğine dair yeni ipucu. Nature’da yayınlanan bir çalışmada bilim adamları, WGD’nin “kromatin ayrışma kaybı” adı verilen bir olgu aracılığıyla hücre içindeki kromatinin 3 boyutlu organizasyonunu etkileyebileceğini gösteriyor.
Araştırmacılar, tümör baskılayıcıdan yoksun hücrelere baktılar. gen p53, onları WGD’ye eğilimli hale getirir. WGD’nin, kromatinin döngüler, alanlar ve bölmeler gibi yapısal öğelerinin ayrışmasında bir azalmaya yol açtığını ve kromatinin hücredeki dikkatli organizasyonunu alt üst ettiğini buldular.
Sonuç, normalde normal olan genetik materyalin bir karışımıdır. “alt bölme yeniden konumlandırma” olarak bilinen 3B uzayda genomik bölgelerin konumunu değiştirerek ayrı tutulur. Bu, kanser gelişimine katkıda bulunan genler olan onkogenlerin aktivasyonu için zemin hazırlar.
Araştırmacılar ayrıca, WGD’nin kromatin organizasyonu üzerindeki etkilerinin büyük ölçüde kromozomal değişikliklerden bağımsız olduğunu, yani kromatin kaybının meydana geldiğini bulmuşlardır. kromatin ayrışması ve kromozomal dengesizlik, kanser gelişimini desteklemek için birlikte çalışan tamamlayıcı mekanizmalardır.
Çalışma, WGD ve kromatin organizasyonunun kanser gelişimindeki rolüne yeni bir bakış açısı getiriyor. Gelecekte, barkodlama teknolojileri ve yeni hesaplamalı yaklaşımlarla birleştirilen yüksek oranda çoğullanmış tek hücreli moleküler profiller, kromatinin 3B yapısındaki düzensizliğin bir hücreyi kanserli bir hücreye dönüştürmede oynadığı rolün daha fazla ortaya çıkarılmasına yardımcı olabilir.
Referans : Ruxandra A. Lambuta, Luca Nanni, Yuanlong Liu, Juan Diaz-Miyar, Arvind Iyer, Daniele Tavernari, Natalya Katanayeva, Giovanni Ciriello ve Elisa Oricchio, “Tam genomun ikiye katlanması, kromatin segregasyonunun onkojenik kaybını yönlendirir”, Doğa .
DOI: 10.1038/s41586-023-05794-2
Çalışma EPFL, Lozan Üniversitesi, İsviçre Ulusal Bilim Vakfı (SNSF) ve İsviçre Kanser Ligi.