Şekil, bağışıklık hücreleri (beyaz) ile kalıcı mutasyonlar barındıran tümör hücreleri (kırmızı) arasındaki etkileşimleri, immünoterapi (beyaz) bağlamında, 5 anlık görüntüde yakalanmış bir satranç maçı olarak göstermektedir. Taş yerleşimi, Kasparov’a karşı Deep Blue oyunundan alınmıştır. Kredi: Christina Kostandi ve Valsamo Anagnostou
Kanser uzmanları, bir hastanın immünoterapiye yanıtını tahmin etmek için, tümör mutasyon yükü (TMB) olarak bilinen, tümördeki mutasyon sayısını kullanmaya çalıştılar. başarı dereceleri. Johns Hopkins Kimmel Kanser Merkezi ve Bloomberg-Kimmel Kanser İmmünoterapi Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, TMB’deki “kalıcı mutasyonlar” olarak adlandırılan belirli bir mutasyon alt kümesinin, kanser geliştikçe ortadan kaldırılma olasılığının daha düşük olduğunu keşfettiler. bağışıklık sistemi tarafından sürekli olarak fark edilir ve immünoterapiye yanıt verme olasılıklarını artırır.
Bu tutarlı mutasyon yükü, klinisyenlerin yenilikçi immünoterapilerin klinik denemeleri için hastaları daha kesin bir şekilde seçmelerine veya bağışıklık kontrol noktası blokajı ile bir hastanın tedavi sonucunu tahmin etmelerine yardımcı olabilir, bir immünoterapi biçimi.
Çalışma yakın zamanda Nature Medicine dergisinde yayınlandı.
“Tümör mutasyon yükünü, tüm dünyada immünoterapi yanıtının evrensel bir öngörücü biyobelirteci olarak kullanmaya çalışmak çok fazla hayal kırıklığı yarattı. Johns Hopkins’in direktörü Johns Hopkins’te onkoloji doçenti olan kıdemli çalışma yazarı Valsamo Anagnostou, M.D., Ph.D. torasik onkoloji biyolojik deposu ve Johns Hopkins Molecular Tumor Board ve Lung Cancer Precision Medicine Center of Excellence’ın eş lideri. “Bu nedenle, genel TMB içindeki biyolojik olarak en anlamlı mutasyon alt kümesini belirlemek zorunludur. Çalışmamız, bu tür mutasyonların genomun anöploid bölgelerinde (ekstra veya eksik genetik materyal içeren bölgeler) bulunduğunu gösterdi.”
Bağışıklık kontrol noktaları, bağışıklık sisteminin, bağışıklık tepkisini tetiklemek için kullanılan doğal açma-kapama anahtarlarıdır. gerekli ve iş bittiğinde kapatmak için. Kanser hücreleri, kanser hücrelerini hedef alan bağışıklık tepkilerini kapatarak bu mekanizmayı kullanır. Kontrol noktası blokajı, bir ilacı veya ilaç kombinasyonunu kullanarak kapatma anahtarını bloke eden ve kansere karşı çalışabilmeleri için bağışıklık hücrelerindeki kırılmaları serbest bırakan bir immünoterapi türüdür.
Araştırmacıların çalışma hipotezi, her şeyin bu kadar olmadığı yönündeydi. Anagnostou, genel TMB içindeki mutasyonların aynı ağırlığı taşıdığını, bunun yerine bir mutasyon alt kümesinin bir tümörü bağışıklık sistemi tarafından görünür tutma konusunda daha önemli olabileceğini ve immünoterapi bağlamında immünolojik tümör kontrolünün ana itici güçleri olma olasılığının daha yüksek olabileceğini belirtiyor.
Genel olarak, bir organizmadaki her hücre, her bir kromozomun iki kopyasını içerir. Ancak kanser genomları anöploiddir, yani kanser hücrelerinde bazı kromozomların bir kopyası veya diğerlerinin birden fazla kopyası olabilir. Araştırmacılar, bu genomik bölgelerde bulunan mutasyonların, kanser geliştikçe ve geliştikçe ağırlıklı olarak tutulabileceğini varsaydılar. Anagnostou, tek kopyaya sahip genomik bölgelerde bu kopyanın ortadan kaldırılması kanser hücresi için ölümcül olabilir ve birden çok kopyada bulunan mutasyonlar söz konusu olduğunda, tek bir kromozomal silme ile tümünün ortadan kaldırılmasının olası olmadığını açıklıyor.{ 4}
“Bu ‘inatçı’ veya kalıcı mutasyonlar, kanser hücrelerinde her zaman vardır ve bu mutasyonlar, kanser hücrelerini bağışıklık sistemi tarafından sürekli olarak görünür hale getirebilir” diyor. “Kanser hücresi bağışıklık sistemi tarafından yabancı bir şey olarak görülüyorsa, o zaman bir anti-tümör bağışıklık tepkisi vardır. İmmünoterapi durumunda, bu yanıt artar ve bağışıklık sistemi bu kalıcı mutasyonları barındıran kanser hücrelerini zaman içinde ortadan kaldırmaya devam eder.”
Anagnostou ve meslektaşları, bu bulgulara ulaşmak için birkaç araştırma yaptı.
{ 6}”Kanser Genom Atlası’ndaki 31 tümör tipinde 9.000’den fazla tümörde kalıcı mutasyonların manzarasını belirlemek için bir analiz gerçekleştirdik” diyor çalışmanın ilk yazarı, Johns’ta araştırma görevlisi olan Ph.D. Noushin Niknafs. Hopkins Kimmel Kanser Merkezi. “Kalıcı mutasyonun genel TMB ile karşılaştırıldığında ne kadar farklı olduğuna bakıldığında, bireysel tümör tiplerinde %53’e varan TMB-yüksek/düşük ila kalıcı mutasyon yükü-yüksek/düşük tümörler arasında yeniden sınıflandırma oranları bulduk ve medyan yeniden sınıflandırma tümör türleri arasında %33’lük bir oran.”
Araştırmacılar, hücre başına tek kopya ve hücre başına iki kopya bulunan genom bölgelerini değerlendirdiler ve tek bir kopya bulunan bölgelerde mutasyon kayıp oranının daha düşük olduğunu buldular. Bu, tek kopya bölgelerindeki mutasyonların ortadan kaldırılmasının zor olacağı fikrini destekler niteliktedir.Ayrıca ekip, her bir tümör türünde, genel TMB’ye kıyasla kalıcı mutasyonlara dayalı olarak tümörlerin farklı sınıflandırmasını gözlemledi.
Araştırmacılar ayrıca, yayınlanan yedi kohorttan elde edilen verileri kullanarak kalıcı mutasyon yükü ile TMB arasındaki ilişkiyi de araştırdılar. üç tümör tipinde immün kontrol noktası blokajı tedavisi gören hastalar: melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve mezotelyoma, toplam 485 hasta. Ayrıca, bu immünoterapiyi alan insan papilloma virüsü (HPV) negatif baş ve boyun kanserli 39 hastadan oluşan yeni sıralanmış bir kohortta bu özelliklere baktılar. Yine ekip, analiz edilen kanserler arasında genel TMB ve kalıcı mutasyon yükünün farklı olduğunu gözlemledi. Daha küçük bir kalıcı mutasyon alt kümesine sahip yüksek genel TMB’ye sahip tümörler vardı ve bunun tersine, genel TMB’si düşük, ancak daha yüksek bir kalıcı mutasyon fraksiyonuna sahip tümörler vardı.
İleri analizlerde bilim adamları, daha yüksek kalıcı mutasyon yükü (pTMB), Kanser Genom Atlası’ndan daha önce tedavi edilmemiş tümörleri olan hastalar arasındaki klinik sonuçlarla ilişkilendirildi. Akciğer skuamöz hücreli kanser, melanom ve rahim kanseri için uzun süreli genel sağkalım ile anlamlı bir ilişki buldular, ancak incelenen diğer kanser türleri için böyle bir ilişki bulamadılar.
Araştırmacılar, yüksek pTMB’ye sahip tümörlerin en çok bağışıklık sistemi tarafından görülebileceğini varsaydılar. sistem ve bu nedenle, immünoterapiye maruz kaldıktan sonra gerileyecektir. Melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, mezotelyoma ve baş ve boyun kanseri olan 542 hasta arasında immün kontrol noktası blokajına yanıtı tahmin etmek için pTMB, çoklu kopya ve tek kopya mutasyonlarının potansiyelini değerlendirdiler ve yüksek pTMB’ye sahip tümörlerin daha yüksek olduğunu keşfettiler. immünoterapiye verilen terapötik yanıtların oranları, TMB, kayba eğilimli mutasyonların sayısı veya tümör anöploidisi, yanıt veren tümörleri yanıt vermeyenlerden daha az optimal olarak ayırdı. Buna ek olarak, ekip, immünoterapiden önce ve kazanılmış direnç anında tümör örneklerini karşılaştırırken, kalıcı mutasyonlar için 60 kattan fazla daha düşük bir kayıp olasılığı gözlemledi. Kalıcı mutasyon yükü, klinik uygulamada rutin olarak kullanılan test yöntemi olan hedeflenen yeni nesil dizilemeden pTMB hesaplandığında immünoterapi yanıtını tahmin etmede umut verici bir performans gösterdi.
Bu bulgular, kalıcı mutasyonların klinik faydasını daha da destekler. Gelecekteki adımlar arasında, bulguların ek büyük ölçekli doğrulamasının yanı sıra, kanser immünoterapisi için hastaları seçmek üzere kalıcı mutasyon yükünün rolünü değerlendirmek için prospektif analizler yer alır.
Referans: “Kalıcı mutasyon yükü, sürekli anti-tümör bağışıklık tepkilerini yönlendirir. Noushin Niknafs, Archana Balan, Christopher Cherry, Karlijn Hummelink, Kim Monkhorst, Xiaoshan M. Shao, Zineb Belcaid, Kristen A. Marrone, Joseph Murray, Kellie N. Smith, Benjamin Levy, Josephine Feliciano, Christine L. Hann, Vincent Lam, Drew M. Pardoll, Rachel Karchin, Tanguy Y. Seiwert, Julie R. Brahmer, Patrick M. Forde, Victor E. Velculescu ve Valsamo Anagnostou, 26 Ocak 2023, Nature Medicine.
DOI: 10.1038/ s41591-022-02163-w
Çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri, Bloomberg~Kimmel Kanser İmmünoterapi Enstitüsü, Johns Hopkins Üniversitesi, Savunma Bakanlığı Kongre Tarafından Yönetilen Tıbbi Araştırma Programı tarafından finanse edilmiştir. , ECOG-ACRIN Torasik Malignanc Entegre Çeviri Bilimi Merkezi, V Vakfı ve LUNGevity Vakfı’na bağlıdır. Bu çalışmada sunulan sonuçlar kısmen, Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü tarafından desteklenen Kanser Genomu Atlası Araştırma Ağı tarafından oluşturulan verilere dayanmaktadır.
Anagnostou, The Johns Hopkins Üniversitesi’ne AstraZeneca, Personal’dan fon almaktadır. Genome Diagnostics ve Delfi Diagnostics ve son beş yılda Bristol Myers Squibb’den Johns Hopkins Üniversitesi’ne araştırma fonu aldı. Johns Hopkins Üniversitesi tarafından sunulan ve kanser genomik analizleri, ctDNA terapötik yanıt izleme ve bir veya daha fazla varlığa lisanslanmış immünoterapiye yanıtın immünogenomik özellikleri ile ilgili altı patent başvurusunda mucittir. Bu lisans anlaşmalarının hükümleri uyarınca, üniversite ve mucitler ücret ve telif hakkı dağıtımlarına hak kazanır. Bu düzenlemelerin şartları, çıkar çatışması politikalarına uygun olarak Johns Hopkins Üniversitesi tarafından yönetilir.
.