Araştırmacılar, COVID-19 gibi akciğer enfeksiyonlarını daha iyi anlamayı amaçlayan, insan embriyonik kök hücrelerinden (hESC’ler) minyatür “klonlanmış” insan akciğerleri yetiştirmek için mikroçipler kullanan son teknoloji bir teknoloji geliştirdiler. Kök hücreler, insan akciğer dokusunun karmaşıklığını kopyalayan karmaşık “mikro akciğerler” halinde kendi kendine organize olur. Bu, farklı hasta numuneleri kullanılırken tipik olarak ortaya çıkan değişken faktörleri ortadan kaldırarak, akciğer dokusu enfeksiyonunun benzersiz bir yüksek verimli analizine izin verir. Bu platform, diğer hastalıkları incelemek ve yeni ilaçları taramak için de kullanılabilir ve gelecekteki pandemilere hızlı yanıt vermeye hazırdır. (Sanatçının laboratuvarda yetiştirilen mini akciğer konsepti.)
Bilim adamları, kök hücrelerden mikroçipler üzerinde “klonlanmış” minyatür insan akciğerleri oluşturan ve yeni bir çalışma yöntemi sunan bir hücre kültürü teknolojisi geliştirdiler. COVID-19 gibi akciğer enfeksiyonları. Bu teknoloji, alveol hücrelerinin SARS-CoV-2’ye karşı savunmasızlığını ortaya koyuyor ve belirli bir sinyal yolunu bloke etmenin enfeksiyon duyarlılığını azalttığını gösteriyor. Bu platformun ayrıca diğer hastalıkları inceleme, ilaçları tarama ve gelecekteki salgın hastalıklara hızla müdahale etme konusunda potansiyel uygulamaları vardır.
Arabayla yeni bir varış noktasına giderken, genellikle müzik setini kısıp dünyayı takip ederiz. talimatlar. Eskiden müzik olan şey aniden gürültü gibi geliyor ve odaklanmamızı engelliyor.
COVID gibi bulaşıcı hastalıkların insan akciğerlerini nasıl etkilediğine dair anlayışımız da benzer şekilde gürültüyle karıştırıldı. Hasta akciğer dokularından elde edilen veriler, kişiden kişiye büyük farklılıklar göstererek SARS-CoV-2’nin akciğer hücrelerini tam olarak nasıl ilk kez enfekte ettiğine dair temel mekanizmaları belirsizleştiriyor. Aynı zamanda olay sonrası bir analizdir; sanki virüsün üç eyalet öncesine gittiği rotanın haritasını çıkarmaya çalışıyormuşuz gibi.
Enfeksiyonun ilk anından itibaren genetik olarak özdeş dokuları inceleyerek değişkenlik gürültüsünü azaltmak patojenin izlediği rotayı aydınlatabilir. Hangi hücreler enfekte olur ve ne zaman? Enfeksiyon seviyesi nedir ve hücre tipine göre nasıl değişir? Farklı koşullarda nasıl değişir?
Peki ya aynı anda binlerce bulaşmayı izlemek mümkün olsaydı? Hem enfeksiyonlara hem de bunlarla savaşmak için kullanılan ilaç tedavilerine ilişkin anlayışımızda devrim yaratabilir.
Mikroçiplerde mini organlar yetiştirebilen yeni ileri teknoloji için umut budur. Rockefeller’dan Ali Brivanlou ve Charles M. Rice’ın laboratuvarları, insan embriyonik kök hücrelerinden (hESC’ler) genetik olarak özdeş akciğer tomurcukları (solunum organlarımızı oluşturan embriyonik yapılar) geliştiren bir hücre kültürü teknolojisi platformunu iyileştirmek için işbirliği yaptı. Bulguları yakın zamanda Stem Cell Reports dergisinde yayınlandı.
SARS-CoV-2 (macenta), in vitro olarak insandan elde edilen insan mini akciğerlerinin alveol ve hava yolu dokularını (mavi) enfekte eder pluripotent kök hücreler. Kredi: Rockefeller Üniversitesi’nde Sentetik Biyoloji Laboratuvarı
Bir dizi mikroçip üzerine yerleştirildiklerinde ve özel bir sinyal molekülleri kokteyli ile dikkatli bir şekilde dozlandıklarında, hESC’ler kendilerini hızla “mikro akciğerler” halinde düzenlerler; doku karmaşıklığı Bu tomurcuklardan binlerce kültür yapılabilir ve tüm gürültülü değişkenler olmadan akciğer dokusu enfeksiyonunun benzeri görülmemiş yüksek verimli analizine olanak tanır.
Sonuç, anahtara sahip olan akciğer dokusuna sınırsız, hızlı ve ölçeklenebilir erişimdir. insan akciğer gelişiminin ayırt edici özellikleridir ve akciğer enfeksiyonlarını izlemek ve aday terapötikleri belirlemek için kullanılabilir.
Ali Brivanlou, “Bu akciğerler temelde klonlardır” diyor. “Tam olarak aynı DNA imzasına sahipler. Bu şekilde, bir hastanın diğerinden farklı tepki vermesi konusunda endişelenmemize gerek kalmıyor. Miktar tayini, genetik bilgiyi sabit tutmamıza ve anahtar değişken olan virüsü ölçmemize olanak tanır.”
Daha iyi bir mini akciğer oluşturmak
Embriyonik kök hücreler, insan vücudunun Ur hücreleridir. Daha fazla kök hücre oluşturmak veya başka herhangi bir dokuya farklılaşmak için sınırsızca bölünebilirler. Brivanlou’nun Sentetik Biyoloji Laboratuvarı, potansiyellerini uzun süredir araştırıyor.
Brivanlou, COVID salgını sırasında Rockefeller’daki meslektaşı Charles M. Rice ile güçlerini birleştirdi: Laboratuvarında akciğer tomurcukları yetiştirmek için mikroçip teknolojisi vardı ve Rice’ın laboratuvarı, onlara SARS-CoV-2 bulaştırmak ve sonucu incelemek için gerekli biyogüvenlik iznine sahipti.
Alveol ve hava yolu dokularını enfekte eden virüs parçacıkları (mavi) (kırmızı) .Kök hücreler sadece kendi başlarına organize olmazlar. Mikroçip kuyusu gibi sınırlı bir alana ve değişimi tetikleyecek uyaranlara ihtiyaçları var. Uyaranlar, kök hücrelerin belirli hücre türlerine farklılaşmasına neden olan dört ana sinyal yolundan gelir.
Yaklaşık iki hafta sonra, grubun akciğer hücreleri, moleküler profilleri hastalığın ilk aşamalarında görülenlerle yakından eşleşen özdeş tomurcuklar oluşturdu. cenin akciğer gelişimi—şiddetli COVID-19’lu birçok kişide hasar gördüğü bilinen hava yolları ve alveollerin oluşumu dahil.
Önemli bir suçluyu belirleme
O zamandan beri, platformu. Klonlanmış alveol hücrelerini toplu halde inceleyen araştırmacılar, alveollerin SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı, organın koruyucuları olan ve solunan tüm tehditlere karşı ilk savunma olan hava yolu hücrelerine göre daha duyarlı olduğunu keşfettiler. Virüs onları geçerse, alveoller oturan ördeklerdi.
Alveol ve solunum yolu dokularını enfekte eden virüs parçacıklarının (mavi) başka bir görünümü (kırmızı).
Ayrıca, akciğer tomurcuklarının en güçlü gruplarını oluşturmak için sinyal proteinleri – keratinosit büyüme faktörü (KGF) ve kemik morfogenetik protein 4’ün (BMP4) bir karışımı. Her ikisi de hücre farklılaşmasına ve büyümesine katkıda bulunur.
İlginç bir şekilde, BMP yolunun bir dezavantajı vardır. Enfekte akciğer tomurcuklarını COVID hastalarının ölüm sonrası dokusuyla karşılaştırdıklarında, BMP sinyal yolunun her ikisinde de indüklendiğini ve dokuları enfeksiyona karşı daha savunmasız hale getirdiğini buldular. BMP yolunu bloke etmek, hücreleri daha az savunmasız hale getirdi.
COVID’nin ötesinde
Araştırmacılar, platformun grip, RSV, akciğer hastalıkları ve akciğer kanseri mekanizmalarını araştırmak için de kullanılabileceğini belirtiyor. diğer hastalıklar arasında. Ayrıca, onları tedavi edecek yeni ilaçları taramak için kullanılabilir.
Ayrıca akciğerler ilgilenilen tek organ değildir. Rosado-Olivieri, “Çalışmamızın daha geniş odak noktası, hastalıkları modellemek ve terapötik mekanizmalar bulmak için kullanabileceğimiz sentetik organlar ve dokular yapmak için hücresel gelişimi anlamaktır” diyor. Karaciğer, böbrek ve pankreas muhtemelen sonraki hedeflerdir.
“Platform aynı zamanda bir sonraki pandemiye çok daha hızlı ve hassas bir şekilde yanıt vermemizi sağlayacak” diye ekliyor Brivanlou. “Bir virüsü görünür kılmak ve COVID için yaptığımızdan çok daha hızlı tedaviler geliştirmek için bu platformdan hızla yararlanabiliriz. İlaçları, bileşikleri, aşıları, monoklonal antikorları ve daha doğrudan insan dokusunda tarama yapmak için kullanılabilir. Bu teknoloji, gelecekte bizi karşı karşıya getirebilecek her türlü tehdide karşı koymaya hazırdır.”
Referans: “Organotipik insan akciğer tomurcuğu mikrodizileri, akciğer hücrelerinde BMP’ye bağlı SARS-CoV-2 enfeksiyonunu tanımlar”, E.A. Rosado-Olivieri, B. Razooky, J. Le Pen, R. De Santis, D. Barrows, Z. Sabry, H.-H. Hoffmann, J. Park, TS Carroll, J.T. Poirier, C.M. Rice ve A.H. Brivanlou, 20 Nisan 2023, Kök Hücre Raporları.
DOI: 10.1016/j.stemcr.2023.03.015
.