Lupus, vücudun bağışıklık sisteminin kendi sağlıklı doku ve organlarına saldırdığı kronik bir otoimmün hastalıktır. Bu, cilt, eklemler, böbrekler, kalp, akciğerler, beyin ve kan hücreleri dahil olmak üzere vücudun çeşitli yerlerinde iltihaplanma ve hasara yol açar.
Bağışıklık sistemi hücrelerinde demir metabolizmasını hedeflemek, kronik otoimmün hastalık lupus’un en yaygın formu olan sistemik lupus eritematozus’un (SLE) tedavisine yönelik potansiyel yeni bir yaklaşım.
Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi’nden araştırmacılar kısa bir süre önce Science Immunology dergisinde bulgularını yayınladılar. sistemik lupus eritematozus (SLE) fare modelinde demir alım reseptörü, hastalık patolojisi azalır ve anti-inflamatuar düzenleyici T hücrelerinin aktivitesi artar.
SLE dahil lupus, bağışıklık sistemi bir fareye saldırdığında ortaya çıkar. kişinin kendi sağlıklı dokularında ağrıya, iltihaplanmaya ve doku hasarına neden olur. Lupus en çok deriyi, eklemleri, beyni, akciğerleri, böbrekleri ve kan damarlarını etkiler. Amerika Lupus Vakfı’na göre yaklaşık 1,5 milyon Amerikalı ve dünya çapında 5 milyon insan bir lupus formuna sahiptir.
Lupus tedavileri semptomları kontrol etmeyi, dokuların bağışıklık sistemi saldırısını azaltmayı ve organları hasardan korumayı amaçlar. 2011’de SLE’yi tedavi etmek için yalnızca bir hedefli biyolojik ajan olan belimumab onaylanmıştır.
Jeffrey Rathmell, Ph.D., (solda) ve Kelsey Voss, Ph.D., liderliğinde T hücrelerinde demir metabolizmasını lupus tedavisi için potansiyel bir hedef olarak tanımlayan multidisipliner bir ekip. Kredi: Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi
Patoloji, Mikrobiyoloji ve İmmünoloji profesörü Ph.D. Jeffrey Rathmell, “Lupus için yeni tedaviler bulmak gerçekten zor oldu” dedi ve Cornelius Vanderbilt İmmünobiyoloji Kürsüsü. “Hasta popülasyonu ve hastalık heterojendir, bu da klinik araştırmaların tasarlanmasını ve yürütülmesini zorlaştırmaktadır.”
Rathmell’in grubu, lupusun mekanizmalarını anlamaya yönelik daha geniş bir çabanın parçası olarak uzun süredir lupusa ilgi duymaktadır. otoimmünite.
Doktora sonrası araştırmacı Kelsey Voss, Ph.D., lupusta T hücresi metabolizmasını incelemeye başladığında, demirin “T hücrelerindeki sorunların çoğunda ortak bir payda” gibi göründüğünü fark etti. . Lupuslu hastalardan alınan T hücrelerinin, hastalar genellikle anemik olmalarına rağmen yüksek demir seviyelerine sahip olduğunun bulunması da ilgisini çekmişti.
“T hücrelerinin neden demir açısından yüksek olduğu veya bunun ne anlama geldiği açık değildi. Science Immunology makalesinin ilk yazarı Voss, dedi.
Voss ve Rathmell, lupusta T-hücresi demir metabolizmasını keşfetmek için VUMC’deki diğer araştırmacıların uzmanlığından yararlandı:
- {11 }Eric Skaar, Ph.D. ve ekibi, demir ve diğer metallerle ilgili çalışmalarda deneyimlidir;
- Ph.D. Amy Major ve grubu, bir SLE fare modeli sağladı; ve
- Michelle Ormseth, MD, MSCI ve ekibi, kan örnekleri sağlamak için SLE’li hastaları işe aldı.
Önce Voss, demir işleme genlerini değerlendirmek için bir CRISPR genom düzenleme ekranı kullandı. T hücrelerinde. Demiri hücrelere aktaran transferrin reseptörünün inflamatuar T hücreleri için kritik ve antiinflamatuar düzenleyici T hücreleri için inhibitör olduğunu belirledi.
Araştırmacılar, transferrin reseptörünün SLE kaynaklı T hücrelerinde daha yüksek düzeyde ifade edildiğini buldular. hücrelerin çok fazla demir biriktirmesine neden olan, SLE’li hastalardan alınan T hücrelerine eğilimli fareler.
“Bundan kaynaklanan pek çok komplikasyon görüyoruz – mitokondri düzgün çalışmıyor ve diğer sinyal yolları değiştirilir,” dedi Voss.
Transferrin reseptörünü bloke eden bir antikor, hücre içi demir seviyelerini düşürdü, inflamatuar T hücre aktivitesini inhibe etti ve düzenleyici T hücre aktivitesini artırdı. SLE’ye eğilimli farelerin antikorla tedavisi, böbrek ve karaciğer patolojisini azalttı ve anti-inflamatuar faktör IL-10’un üretimini artırdı.
“Transferrin reseptörünün farklı etkilerini bulmak gerçekten şaşırtıcı ve heyecan vericiydi. farklı T hücreleri türleri, ”dedi Voss. “T hücresi işlevini etkileyerek bir otoimmün hastalığı hedeflemeye çalışıyorsanız, enflamatuar T hücrelerini inhibe etmek, ancak düzenleyici T hücrelerine zarar vermek istemezsiniz. Transferrin reseptörünü hedeflemenin yaptığı tam olarak buydu.”
Lupuslu hastalardan alınan T hücrelerinde, transferrin reseptörünün ifadesi hastalığın ciddiyeti ile ilişkilidir ve reseptörün in vitro bloke edilmesi, IL-10 üretimini arttırmıştır.
Araştırmacılar, potansiyel hedef dışı etkilerden kaçınmak için spesifik olarak T hücrelerine bağlanan transferrin reseptörü antikorları geliştirmekle ilgileniyorlar (transferrin reseptörü, birçok hücre tipinde demir alımına aracılık eder). Ayrıca, transferrin reseptörünü bloke etmenin düzenleyici T hücre aktivitesini artırdığına dair beklenmedik keşiflerinin ayrıntılarını incelemekle de ilgileniyorlar.
Referans: “Yüksek transferrin reseptörü, T hücre metabolizmasını ve sistemik lupus eritematozusta işlevi bozar”, Kelsey Voss , Allison E. Sewell, Evan S. Krystofiak, Katherine N. Gibson-Corley, Arissa C. Young, Jacob H. Basham, Ayaka Sugiura, Emily N. Arner, William N. Beavers, Dillon E. Kunkle, Megan E. Dickson , Gabriel A. Needle, Eric P. Skaar, W. Kimryn Rathmell, Michelle J. Ormseth, Amy S. Major ve Jeffrey C. Rathmell, 13 Ocak 2023, Science Immunology.
DOI: 10.1126/sciimmunol. abq0178
Çalışma, Ulusal Diyabet ve Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü, Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü, Ulusal Kanser Enstitüsü ve Lupus Araştırma Birliği tarafından finanse edilmiştir.