Araştırmacılar, potansiyel olarak çok çeşitli mantar türlerini etkileyen yağ asitleri yapma yeteneklerini bloke ederek mantar enfeksiyonlarıyla mücadele etmenin yeni bir yolunu keşfettiler. RIKEN doğal ürün deposunu (NPDepo) tarayarak ve yağ asidi sentazını inhibe eden spesifik bir bileşik olan NPD6433’ü tanımlayarak, bu yaklaşımın enfekte laboratuvar solucanlarındaki ölümleri yaklaşık %50 oranında azalttığını ve mevcut tedavilere umut verici bir alternatif sunabileceğini buldular. artan ilaç direnci nedeniyle daha az etkili.
RIKEN Sürdürülebilir Araştırma Bilim Merkezi’nden (CSRS) ve Toronto Üniversitesi’nden bilim adamları, mantar enfeksiyonlarına saldırmanın yeni bir yolunu keşfettiler. Bu yaklaşım, mantarların yağların ana bileşeni olan yağ asitlerini üretme yeteneğini hedefler.
Geleneksel mantar önleyici ilaçlara karşı direnç artmaya devam ederken, benzersiz mekanizması ve geniş kapsamlı kapsamı göz önüne alındığında bu yenilikçi strateji özellikle değerlidir. çeşitli mantar türlerini etkiler. Araştırmanın bulguları bilimsel dergi Cell Chemical Biology’de yayınlandı.
Çoğumuz, eczaneye gidilerek çözülebilecek nispeten zararsız bir sağlık sorunu olan sporcu ayağına aşinadır. Ancak diğer mantar enfeksiyonları daha ciddidir ve Candida, Cryptococcus ve Aspergillus türleri mantarlar her yıl milyonlarca ölümden sorumludur. Antibiyotiklere karşı bakteriyel direnç gibi, ilaçlara karşı mantar direnci de dünya çapında artıyor ve şimdi bir şeyler yapılmazsa yakın gelecekte ölü sayısı muhtemelen artacaktır.
Şu anda, yalnızca üç ana mantar önleyici sınıf vardır ilaçlar ve hepsi mantar hücrelerini çevreleyen bariyeri yok ederek çalışır. Paradoksal olarak, hepsi bariyere saldırsa da mevcut tedaviler aslında çok spesifiktir, yani bir mantar türünü öldüren şey diğerini öldürmeyebilir.
Yetişmiş bir mantar (C. neoformans) üç durumda: tedavi edilmemiş, ölümcül olmayan dozda yağ asidi sentaz inhibitörü NPD6433 ile tedavi edilmiş ve bir flukonazol ile tedavi edilmiş. NPD6433 tedavisi ile mantarların sayısı ve virülansı azaldı. Kredi: RIKEN
Araştırmacı grubu, zararlı mantarlarla savaşmak için çok sayıda türe karşı faydalı olabilecek başka bir yol bulmak istedi. Yaklaşımları ilk olarak, Dünya Sağlık Örgütü tarafından kritik insan patojenleri olarak tanımlanan dört patojenik mayaya (üç Candida ve bir Cryptococcus türüne) karşı yapısal olarak çeşitli RIKEN doğal ürün deposunu (NPDepo) taramaktı. Dört türü de etkileyecek bir şey arıyorlardı, bu da bunun çok çeşitli mantarlara karşı etkili olabileceğini gösteriyor.
Tarama, mantar gelişimini her birinde en az %50 oranında azaltan birkaç bileşik belirledi. dört tür ve zaten bilinenleri eledikten sonra, araştırmacılara üç yeni olasılık kaldı. Bu üçü arasında insan hücreleri için en az toksik olan, aynı zamanda bağışıklığı baskılanmış bireyler için ölümcül olan son derece yaygın bir mantar küfü olan Aspergillus fumigatus’un büyümesini de azalttı. RIKEN NPDepo’da bu bileşiğe verilen isim NPD6433’tür. Sonraki adım, bunun ne işe yaradığını bulmaktı.
Araştırmacılar, mayada genin bir kopyası eksikken, NPD6433’ün mayadaki büyümeyi ne kadar baskıladığına neredeyse 1000 farklı gen için baktılar. Yalnızca bir gen olan yağ asidi sentazındaki azalmanın mayayı NPD6433’e karşı daha duyarlı hale getirdiğini bulmuşlardır. Bu sonuç, NPD6433’ün muhtemelen yağ asidi sentazını inhibe ederek çalıştığı ve böylece yağ asitlerinin mantar hücrelerinin içinde yapılmasını engellediği anlamına geliyordu. Diğer deneyler, NPD6433 ve başka bir yağ asidi sentaz inhibitörü olan cerulenin’in kültürdeki çok sayıda maya türünü öldürebildiğini gösterdi.
Son deney, NPD6433 tedavisinin canlı bir laboratuvar model organizması olan solucan Caenorhabditis’te ne kadar işe yaradığını test etti. elegans – bağırsakları istila ettikten sonra insanlarda sistemik enfeksiyona neden olabilen patojenik bir maya ile enfekte olmuştur. C. elegans bizimki gibi çalışan bir bağırsak sistemine sahip olduğu için seçildi. Testler, enfekte solucanların NPD6433 ile tedavi edilmesinin ölümleri yaklaşık %50 oranında azalttığını gösterdi. Daha da önemlisi, bu, standart bir mantar önleyici ilaca dirençli olan maya bulaşmış solucanlar için geçerliydi.
“İlaca dirençli mantarlar büyüyen bir sorundur ve yeni ilaçların geliştirilmesine yol açar, bu evrimleşenlere karşı umut verir. patojenler,” diyor RIKEN CSRS’nin baş yazarı, çalışmanın yazarı Yoko Yashiroda. “Araştırmamız, yağ asidi sentezini hedeflemenin mantar enfeksiyonları için umut verici bir alternatif terapötik strateji olduğunu ve tek tek türler için kişiye özel çözümler gerektirmeyebileceğini gösteriyor.”
Referans: “Triazenil indollerin mantar inhibitörleri olarak tanımlanması geniş spektrumlu aktivite ile yağ asidi biyosentezi”, Kali R. Iyer, Sheena C. Li, Nicole M. Revie, Jennifer W. Lou, Dustin Duncan, Sara Fallah, Hiram Sanchez, Iwona Skulska, Mojca Mattiazzi Ušaj, Hamid Safizadeh, Brett Larsen, Cassandra Wong, Ahmed Aman, Taira Kiyota, Mami Yoshimura, Hiromi Kimura, Hiroyuki Hirano, Minoru Yoshida, Hiroyuki Osada, Anne-Claude Gingras ve Leah E. Cowen, 26 Haziran 2023, Cell Chemical Biology.
DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.06.005