Yapısal biyologlar, insan nöronlarındaki CALHM1 kanalının görüntülerini yakalayarak işlevi ve yapısı hakkında bilgi edindiler. Bu araştırma, CALHM1’in Alzheimer hastalığı ve tat algısındaki rolünün anlaşılmasına yardımcı olarak potansiyel ilaç geliştirme için bir temel sağlayabilir.
Cold Spring Harbor Laboratuvarı’ndaki araştırmacılar, Kalsiyum Homeostaz Modülatörü olarak bilinen bir nöronal kanalın ayrıntılı görüntülerini oluşturdular. Tat algısı ve muhtemelen Alzheimer hastalığının düzenlenmesi dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde önemli roller oynayan Protein 1 (CALHM1). Araştırma, CALHM1 kanalının yapısını ve işlevselliğini vurgular ve fosfolipitlerin kanalı stabilize etmedeki rolünü vurgular. Bulgular, CALHM1’in insan sağlığındaki rolünün ve bir ilaç hedefi olma potansiyelinin daha fazla araştırılması için bir temel sunuyor.
CALHM1 Proteininin Nöronlardaki Rolü
İnsan vücudunun nöronları küçük gözeneklerle beneklidir esansiyel moleküllerin hücrelerimizin içine ve dışına geçişini sağlar. Bu kanallar, nöronların hareketimizi, bilişimizi ve dünyayı algılamamızı kolaylaştıran sinyalleri iletmesi için hayati öneme sahiptir. Son zamanlarda, Cold Spring Harbor Laboratuvarı’ndaki (CSHL) yapısal biyologlar, Kalsiyum Homeostaz Modülatör Protein 1 veya CALHM1 olarak bilinen, insan nöronlarında bulunan en büyük gözeneklerden birinin benzeri görülmemiş görüntülerini elde ettiler.
CALHM1 ve Alzheimer Hastalığı
Geçmiş araştırmalar, Cahlm1 genindeki mutasyonların Alzheimer hastalığı riskini artırabileceğini düşündürmektedir. CSHL’nin son araştırması, insanlarda CALHM1 kanalının nasıl çalıştığına ve nasıl tıkanabileceğine dair yeni bilgiler sunuyor.
CALHM1’in İşlevleri
CSHL Profesörü Hiro Furukawa ve doktora sonrası araştırmacı Johanna Syrjänen çok çeşitli fizyolojik süreçlerde yer aldığı anlaşılan CALHM1 çalışmasına birkaç yıl ayırdık.
CALHM1, dillerimizde tatlı, ekşi veya umami gibi tatları algılamamıza katkıda bulunur. Beynimizde, Alzheimer ile bağlantılı plak oluşturucu bir proteinin birikimini düzenlemede rol oynayabilir.
CALHM1’in Yapısı ve Düzenlenmesi
Furukawa, Syrjänen ve ekibi bir teknik kullandı. insan CALHM1 kanalının ayrıntılı üç boyutlu görüntülerini üretmek için kriyo-elektron mikroskobu olarak bilinir.
Bu görüntüler, CALHM1 proteininin sekiz kopyasının nasıl bir araya gelerek dairesel kanalı oluşturduğunu gösterir. Her protein, Syrjänen’in “ahtapot dokunaçlarına” eşitlediği bir özellik olan, gözenek içine doğru uzanan ve potansiyel olarak gözeneklerin açılıp kapanmasını yöneten esnek bir uzantıya sahiptir.
Kriyo-elektron mikroskobu, insan CALHM1 kanalı, tavuklarda bulunana benzer sekiz proteinli bir düzene sahiptir. Yukarıdaki renkli kol benzeri yapıların sayısına dikkat edin. Görüntünün ortasındaki nokta, araştırmacıların kanalı kapatmak için kullandıkları bir kimyasal olan rutenyum kırmızısıdır. Kredi: Furkawa laboratuvarı/Cryo-EM Tesisi/Cold Spring Harbor Laboratuvarı
Araştırmacılar ayrıca, yağ moleküllerinin, yani fosfolipidlerin, bu sekiz parçalı kanalı stabilize etmek ve kontrol etmek için çok önemli olduğunu keşfettiler. Bu önemli yağlar yumurta, tahıl, yağsız et ve deniz ürünlerinde bol miktarda bulunur.
Ayrıca ekip, araştırmacılar tarafından CALHM1’i bloke etmek için yaygın olarak kullanılan bir kimyasalın kanala nasıl yerleşebileceğini gösterdi; bu, yararlı olabilecek bir bulgudur. CALHM1’i hedefleyen potansiyel ilaç geliştirme için.
CALHM1 Araştırmasının Gelecekteki Etkileri
Syrjänen şöyle diyor: “‘Tat algısını kontrol edebilir veya bu proteini etkileyebilir miyiz?’ artık protein aktivitesini engelleyebileceğiniz yerlerden birini biliyorsunuz.”
Syrjänen, insan CALHM1 kanalının kendisinin ve Furukawa’nın 2020’de tavuklarda üzerinde çalıştığı versiyona çok benzediğini belirtiyor. insan proteini teknik olarak daha zorlu olduğunu kanıtladı. Ancak araştırmacılar, kanalın insan sağlığı üzerindeki etkisini daha iyi anlamanın çok önemli olduğu konusunda hemfikir.
Furukawa, “CALHM1 ile ilgili çok sayıda yanıtlanmamış soru var” diyor. Örneğin, enerji taşıyan molekül ATP bu kanalla hücrelerden nasıl kaçar? Ve bu vücudun enflamatuar tepkisini tetikleyebilir mi? “Araştırma grubumuz, CALHM1 kanalının işlevselliğini daha iyi anlamak için bu hayati moleküler makineyi çözmeye devam edecek.”
Referans: “İnsan CALHM1’in yapısı, kanal düzenlemesi ve rutenyum kırmızısı blokajı için önemli konumları ortaya koyuyor”, Johanna L. Syrjänen , Max Epstein, Ricardo Gómez ve Hiro Furukawa, 28 Haziran 2023, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-023-39388-3
Fon: NIH/National Institutes of Health, Austin’s Purpose, Robertson Research Fund, Doug Fox Alzheimer’s Fund, Heartfelt Wings Foundation, Gertrude ve Louis Feil Family Trust, Biyomedikal Bilimde Charles H. Revson Kıdemli Bursu.