Metilmalonik asidüride, vücutta belirli bir metabolit birikir. Bu genellikle yoğun tıbbi bakım gerektiren hastalara yol açar. Kredi: Zürih Üniversite Çocuk Hastanesi / Valérie Jaquet
Metilmalonik asidüri (MMA), yaklaşık 90.000 yenidoğandan birini etkileyen nadir bir metabolik bozukluktur. Hastalığın ortaya çıkması için her iki ebeveynin de genetik yatkınlığı taşıması gerekir. Sonuçlar da ağırdır: Bu genç hastaların enerji metabolizması için ihtiyaç duyduğu bir enzim kusurlu kalır.
Arızalı enzim nedeniyle, belirli bir metabolit vücutta birikir ve enerji için parçalanmak yerine zarar verir. MMA şu anda tedavi edilemez olarak kabul edilmektedir.
Doktorlar belirli bir dereceye kadar yardım sunabilse de, hastalarda büyüme geriliği, böbrek yetmezliği ve ciddi nörolojik bozukluklar görülebilir. Etkilenen çocuklar ve ergenler genellikle tekerlekli sandalye kullanırlar ve yetişkinliğe ulaşmak için her zaman hayatta kalamazlar.
Ağ başarı getirir
Zürih Üniversite Çocuk Hastanesi, bu hastalığın teşhis ve tedavisinde önde gelen küresel merkezlerden biridir. Dünyanın her yerinden hasta numuneleri teşhis için Zürih’e gönderiliyor. Disiplinler arası büyük bir projede, çeşitli İsviçre araştırma kurumlarından bilim adamları 210 biyopsiyi ayrıntılı olarak incelediler. Yalnızca hastanın hücrelerindeki tüm genleri (DNA) değil, aynı zamanda bu genlerin ve proteinlerin birçoğunun RNA transkriptlerini de incelediler.
MMA’nın ilk kez çoklu omik kullanılarak çalışılmasıdır. yaklaşım (genomik, transkriptomik, proteomik, metabolomik). Çalışma, ETH alanı stratejik odak alanı Kişiselleştirilmiş Sağlık ve İlgili Teknolojiler (PHRT) tarafından başlatıldı ve finanse edildi ve Zürih Üniversite Çocuk Hastanesi, ETH Zürih, EPFL, Zürih Üniversitesi ve Cenevre’deki Sağlık 2030 Genom Merkezi’nden araştırmacılar katıldı. Moleküler analiz, PHRT’nin Zürih’teki Swiss Multi-Omics Center’da (SMOC) gerçekleştirildi.
Daha yüksek tanı doğruluğu
Şimdiye kadar doktorlar, MMA’nın genetik teşhisi için çoğunlukla DNA dizilimine güveniyorlardı. Bununla birlikte, Zürih Üniversite Çocuk Hastanesi araştırma grubu lideri ve çalışmanın eş-kıdemli yazarı Sean Froese, bu yaklaşımın doğru teşhisin tekrarlanan örneklerinin gözden kaçırılmasına yol açtığını bildirdi. Önceki çabalar, tüm vakaların yalnızca üçte biri ila yarısına bu şekilde doğru teşhis konulabileceğini bildirmişti. Bölümde profesör olan Bernd Wollscheid, “Bunun nedeni, herkesin, hatta sağlıklı bireylerin bile, insan sağlığı üzerinde belirgin bir etkisi olmayan birçok doğal genetik mutasyona sahip olmasıdır, bu nedenle hastalığa gerçekten neden olan bir veya iki tanesini bulmak zor” diyor. PHRT Yürütme Kurulu başkanı ve çalışmanın ortak yazarı ETH Zürih’te Sağlık Bilimleri ve Teknolojisi.
Araştırmacılar, moleküler araştırmalarını önemli ölçüde genişletmeyi seçerek, hastalığın yalnızca genetik nedenini değil, aynı zamanda RNA, proteinler ve protein fonksiyonu açısından sonuçlar. Bu, konsorsiyumun bu çalışmanın bir parçası olarak incelenen hastaların yüzde 84’üne doğru teşhis koyan bir teşhis stratejisi geliştirmesini sağladı. Zürih Üniversite Çocuk Hastanesi’nde kıdemli doktor ve çalışmanın eş baş yazarı Patrick Forny, “İleriye dönük olarak, yeni yöntemimiz hastaların doğru teşhis alma şansını büyük ölçüde artıracak” diyor. “Bu, doğru tedavinin çok daha erken bir aşamada sağlanmasına olanak tanıyacak.”
Terapiye yeni bir yaklaşım
Multi-omiks verileri, MMA hastalarının alternatif bir enerji kaynağı kullandığını da gösterdi. hayati bir enzimin kusurlu olduğu gerçeğiyle başa çıkmanıza yardımcı olur. Ancak hastalarda bu alternatif enerji kaynağı genellikle kaybedilen enerji üretimini yeterince telafi edemez. Araştırmacılar, hasta hücreleriyle yapılan in vitro deneylerde, böyle bir alternatif enerji kaynağı sağlayarak enerji üretimini normale yakın seviyelere çıkarmayı başardılar.
Gelecekteki araştırmalar, böyle bir yaklaşımın hayvan modellerinde aynı etkiye sahip olup olmayacağını gösterecek. ve hastalar için uygulanabilir bir tedavi ile sonuçlanabilir. Buna ek olarak, araştırmacılar teşhis etkinliğini daha da artırmak ve çoklu omik yaklaşımını diğer genetik hastalıklara genişletmek için PHRT ve İsviçre Kişiselleştirilmiş Sağlık Ağı (SPHN) tarafından ortaklaşa finanse edilen SwissPedHealth adlı yeni bir ulusal disiplinler arası ve kurumlar arası proje başlattı.
Referans: Patrick Forny, Ximena Bonilla, David Lamparter, Wenguang Shao, Tanja Plessl, Caroline Frei, Anna Bingisser, Sandra Goetze, Audrey van’ın yazdığı “Entegre multi-omiks, metilmalonil-CoA mutaz eksikliğinde anaplerotik yeniden kablolamayı ortaya koyuyor” Drogen, Keith Harshman, Patrick G. A. Pedrioli, Cedric Howald, Martin Poms, Florian Traversi, Céline Bürer, Sarah Cherkaoui, Raphael J. Morscher, Luke Simmons, Merima Forny, Ioannis Xenarios, Ruedi Aebersold, Nicola Zamboni, Gunnar Rätsch, Emmanouil T. Dermitzakis, Bernd Wollscheid, Matthias R. Baumgartner ve D. Sean Froese, 26 Ocak 2023, Nature Metabolism.
DOI: 10.1038/s42255-022-00720-8