CBD (sarı çubuk yapısı), etkin olmayan formundaki bir opioid reseptörünü (gri) stabilize ederek opioidin (yeşil ve kırmızı) bağlanmasına müdahale eder. Kredi: Charles Kuntz
ABD, hızlı etki eden bir opioid panzehiri olan naloxone’a daha geniş erişim için bastırırken, araştırmacılar kannabidiolü (CBD) karşı etkinliğinin azalması nedeniyle potansiyel bir alternatif olarak araştırıyorlar. fentanil gibi sentetik opioidler. Bir ekip, fentanil bağlanmasını azaltan ve naloksonun etkilerini artıran CBD bazlı bileşikler bildirdi. Bulgular, ACS İlkbahar 2023 karma toplantısında sunulacak.
Yakın zamanda ABD’de, hızlı etkili bir opioid panzehiri olan naloksonun reçetesiz satılabilmesi için bir baskı oluştu. Bu ilaç hayat kurtardı, ancak fentanil gibi güçlü sentetik opioidlere karşı daha az etkilidir. İlginç bir şekilde, araştırmacılar şimdi popüler panzehire olası bir alternatif olarak esrarın bir bileşeni olan kannabidiol (CBD) arıyorlar. Bugün bir ekip, fentanil bağlanmasını azaltan ve naloksonun etkilerini artıran CBD bazlı bileşikler bildirdi.
Araştırmacılar, sonuçlarını American Chemical Society’nin (ACS) bahar toplantısında sunacaklar. ACS İlkbahar 2023, 26-30 Mart tarihlerinde sanal olarak ve yüz yüze yapılan karma bir toplantıdır ve çok çeşitli bilim konularında 10.000’den fazla sunum içerir.
“Fentanil sınıfı bileşikler, %80’den fazlasını oluşturur opioid aşırı doz ölümlerinin oranı ve bu bileşikler hiçbir yere gitmiyor – bu, satıcılar için çok fazla ekonomik bir ayartma, ”diyor projenin eş baş araştırmacısı Ph.D. Alex Straiker. “Naloksonun aşırı dozları tersine çeviren tek ilaç olduğu göz önüne alındığında, alternatiflere bakmanın mantıklı olduğunu düşünüyorum.”
Ph.D. Michael VanNieuwenhze’ye göre yeni bir seçenek iki şekilde olabilir. projenin diğer yardımcı baş araştırmacısı.
“İdeal olarak, nalokson için daha güçlü bir ikame bulmak istiyoruz,” diyor VanNieuwenhze. “Ancak, aşırı dozu tedavi etmek için gereken miktarı azaltarak onunla sinerji içinde çalışan bir şey bulmak da başarılı olacaktır.”
VanNieuwenhze’nin grubunda yüksek lisans öğrencisi olan Jessica Gudorf, çalışmayı toplantıda sunuyor. . Tüm araştırmacılar Indiana University Bloomington’da.
Opioidler, ağrı tedavisi için reçete edilen ve bazen yasa dışı olarak satılan bir bileşik sınıfıdır. Fazla miktarda alınırsa, ilaçlar nefes almayı engelleyerek onları potansiyel olarak ölümcül hale getirebilir. ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, 1999 ile 2020 yılları arasında opioid içeren aşırı dozlardan yarım milyondan fazla insanın öldüğünü tahmin ediyor. Bu sayı artmaya devam ediyor.
Bu sınıftaki eroin veya morfin, fentanil ve diğer sentetik akrabaları beyindeki opioid reseptörlerine daha sıkı bağlanır. Nalokson, reseptörler üzerindeki aynı bağlanma yerleri için ilaç molekülleri ile rekabet ederek aşırı dozu tersine çevirir. Ancak fentanil çok kolay bağlandığı için nalokson üzerinde bir avantaja sahiptir ve artan kanıtlar, bu tür aşırı dozları tersine çevirmek için birden fazla panzehir dozu gerektirebileceğini düşündürmektedir.
Bu noktada araştırmacılar, nalokson stratejisini kapsamlı bir şekilde incelediler. alıyor, ancak performansını iyileştirmenin bir yolunu henüz bulamadıklarını söylüyor Gudorf. “Çalışmamız, farklı bir mekanizmayla çalışan yeni engelleyiciler yapmanın kapısını açıyor” diye açıklıyor.
CBD’nin opioid bağlanmasına müdahale edebileceğini öne süren önceki araştırmalar, mevcut çabaya ilham verdi. 2006 yılında yayınlanan araştırmada, Almanya merkezli bir grup, CBD’nin reseptörün şeklini değiştirerek opioid bağlanmasını dolaylı olarak engellediği sonucuna vardı. Nalokson ile birlikte kullanıldığında, CBD’nin ilacın etkisini hızlandırdığını ve reseptörleri opioid salmaya zorladığını buldular.
Gudorf, bu etkileri artırmak için CBD’nin yapısını değiştirerek türevler oluşturdu. Straiker’in grubundan bir yüksek lisans öğrencisi olan Taryn Bosquez-Berger, bu yeni bileşikleri, yalnızca laboratuvar çalışmalarında kullanılan bir opioid olan DAMGO adlı bir maddeyle hücrelerde test etti. Başarılarını ölçmek için, bu tür bir ilaç bağlandığında azalan moleküler bir sinyali izledi. Bu deneylerden aldığı geri bildirimlerle donanan Gudorf, ürettiği yapıları iyileştirdi.
Sonunda, alanı 15’e indirdiler ve fentanile karşı naloksonlu ve naloksonsuz farklı konsantrasyonlarda test ettiler. Çeşitli türevler, Bosquez-Berger’in “inanılmaz derecede düşük” konsantrasyonlar olarak tanımladığı konsantrasyonlarda bile fentanil bağlanmasını azaltabilirken, aynı zamanda naloksonun opioid bloke etme performansını geride bırakabilir. Bunlardan ikisi ayrıca panzehirle birleştirildiğinde sinerjistik bir etki gösterdi.
Ekip o zamandan beri farelerde en başarılı türevleri test etmeye başladı. Bu deneylerde, bu bileşiklerin fentanil alımıyla ilişkili davranışları değiştirip değiştirmediğini araştırıyorlar.
“Yaklaşımımızın, acil durum personelinin elinde daha da fazla hayat kurtarabilecek yeni terapötiklerin doğuşuna yol açmasını umuyoruz. , ”diyor Bosquez-Berger.
Araştırmacılar, Indiana Üniversitesi Büyük Zorluklar Programı’nın desteğini ve finansmanını kabul ediyor.
Toplantı: ACS Bahar 2023
Başlık{8 }
Daha etkili tıbba doğru ilerleme: Antibiyotikler ve panzehirler
Özet
Sağlık koşullarının ve yıkıcı hastalıkların tedavisinde kullanılan yenilikçi ve etkili ilaçların geliştirilmesi, Farmasötik araştırmalar, sonuçlar yalnızca toplam ilaç maliyetini düşürmekle kalmaz, yan etkileri en aza indirir ve terapötik pencereyi artırır, aynı zamanda hayatları iyileştirir, uzatır ve kurtarır. Küresel olarak, birlikte her yıl milyonlarca cana mal olan bakteri direnci ve opioid aşırı dozları ile ilgili ciddi sağlık krizlerinin ortasındayız. Bu nedenle, daha etkili antibiyotiklerin ve panzehirlerin geliştirilmesi gereklidir.
Antibiyotik: Yeterince keşfedilmemiş bir antibiyotik, dirençli suşlar da dahil olmak üzere Gram pozitif bakterilere karşı geniş bir etkinlik yelpazesi sergileyen, ribozomal olmayan bir antibiyotik olan hipeptindir. ve çok yönlü bir yaklaşımla bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ettiği bilinmektedir. Bununla birlikte, kesin etki mekanizması (ları) (MOA) hala bilinmemektedir. MOA’sının açıklanmasına yardımcı olmak için, hypeptinin ilk toplam sentezine yönelik tasarım ve ilerleme, etkinlik araştıran sentetik analoglarla birlikte ele alınacaktır.
Panzehir: Aşırı dozda afyon için mevcut tek panzehir olan Nalokson, azaltılmış fentanil sınıfı sentetik opioidlere karşı terapötik etki, çünkü bu güçlü agonistler, mu opioid reseptörünün (µOR) ortosterik bölgesi için nalokson (antagonist) ile yarışır. Bu nedenle, rekabetçi antagonizmaya alternatif bir stratejiye ihtiyaç vardır. Burada, hit bileşik (-)-kannabidiolün (CBD) farmakoforuna yönelik araştırmalar, bu negatif allosterik modülatörün (NAM) afinitesini ve gücünü artırmak amacıyla yapı aktivite ilişkisi (SAR) çalışmaları yoluyla araştırılacaktır. Biyolojik ve hesaplama çabaları yoluyla, elli sentezlenmiş CBD analoğundan on beşi, fentanil tarafından indüklenen uOR aracılı siklik AMP inhibisyonunu tersine çevirdi ve birçoğu CBD’den çok daha büyük NAM gücü sergiledi. Ek olarak, fentanilin ortosterik bölgeden ayrılması için nalokson ve CBD analogları arasındaki sinerjistik etkiler tartışılacaktır.