Araştırmacılar, mantarların yağ asidi üretimini bloke ederek mantar enfeksiyonlarıyla savaşmanın yeni bir yolunu buldular. Yeni bileşik, NPD6433, geniş bir mantar yelpazesinde etkili olduğunu göstermiştir ve artan küresel ilaç direnci karşısında umut vermektedir.
RIKEN Sürdürülebilir Araştırma Bilimi Merkezi’ndeki (CSRS) araştırmacılar ve Toronto Üniversitesi, mantar enfeksiyonlarıyla savaşmak için yenilikçi bir yol keşfetti. Bu yöntem, mantarların yağların birincil bileşeni olan yağ asitlerini üretme yeteneğini engelleme etrafında döner. Mantar önleyici ilaçlara direncin artmasıyla, farklı şekilde çalışan ve çok çeşitli mantar türlerine karşı etkili olan bu yeni taktik özellikle faydalı olabilir. Çalışma, Cell Chemical Biology bilimsel dergisinde yayınlandı.
Mantar Enfeksiyonlarının Yükselen Tehdidi
Çoğu insan, görece iyi huylu bir sağlık sorunu olan ve bir geziyle kolayca çözülebilen sporcu ayağına aşinadır. eczane. Bununla birlikte, Candida, Cryptococcus ve Aspergillus mantar türlerinin neden olduğu diğer mantar enfeksiyonları çok daha ciddidir. Aslında, bu mantarlar her yıl milyonlarca ölümden sorumludur. Bakterilerin antibiyotiklere karşı artan direnci gibi, mantar önleyici ilaçlara karşı direnç de küresel olarak artıyor. Sonuç olarak, acil bir müdahale olmaksızın öngörülebilir gelecekte ölü sayısının artması muhtemeldir.
Üç koşulda gelişen bir mantar (C. neoformans): tedavi edilmemiş, ölümcül olmayan bir dozla tedavi edilmiş yağ asidi sentaz inhibitörü NPD6433’ün ve bir flukonazol ile tedavi edildi. NPD6433 tedavisi ile mantarların sayısı ve virülansı azaldı. Kredi: RIKEN
Şu anda mantar önleyici ilaçların yalnızca üç ana sınıfı mevcuttur. Hepsi mantar hücrelerini çevreleyen bariyeri yıkarak işlev görür. İlginç bir şekilde, mevcut tüm tedaviler hücre bariyerini hedef alsa da şaşırtıcı bir şekilde türe özgüdür. Bu özgüllük, bir mantar türüne karşı etkili olan bir ilacın başka bir mantar türü üzerinde çalışmayabileceği anlamına gelir.
Geniş Spektrumlu Mantar Önleyici Çözümler Arayışı
Araştırma ekibi, zararlı mantarlarla savaşmak için alternatif bir strateji aradı. , birden fazla türü hedef alabilen bir tanesi. Yaklaşımları ilk önce yapısal olarak çeşitli RIKEN doğal ürün deposunu (NPDepo) dört patojenik mayaya karşı taramaktı. Bunlar, Dünya Sağlık Örgütü tarafından kritik insan patojenleri olarak tanımlanan üç Candida ve bir Cryptococcus türünü içerir. Dört türü de etkileyecek bir ajan bulmayı amaçladılar ve bunun geniş bir mantar yelpazesine karşı etkili olabileceğini öne sürdüler.
Tarama, dört türün her birinde mantar büyümesini en az %50 oranında azaltan birkaç bileşik belirledi. türler. Bilinen maddeleri eledikten sonra geriye üç yeni olasılık kaldı. Bunların arasında, insan hücreleri için en az toksik olan, bağışıklığı baskılanmış bireyler için yaygın ve ölümcül bir mantar küfü olan Aspergillus fumigatus’un büyümesini de engelledi. RIKEN NPDepo’da NPD6433 olarak adlandırılan bu bileşik, daha sonra etki mekanizmasını belirlemek için daha ayrıntılı analizlere tabi tutuldu.
NPD6433’ün Mekanizmasını Ortaya Çıkarma
Bilim adamları, yaklaşık 1000 farklı gen için, NPD6433’ün ne kadar olduğunu değerlendirdiler. Mayada genin bir kopyası eksik olduğunda mayada baskılanmış büyüme. Yalnızca bir gen olan yağ asidi sentazındaki azalmanın mayanın NPD6433’e duyarlılığını artırdığını keşfettiler. Bu, NPD6433’ün muhtemelen yağ asidi sentazını inhibe ederek işlev gördüğünü ve mantar hücrelerinde yağ asitlerinin sentezini önlediğini gösterdi. Sonraki deneyler, NPD6433’ün ve başka bir yağ asidi sentaz inhibitörü olan cerulenin’in kültürdeki çok sayıda maya türünü yok edebildiğini gösterdi.
Son deneyde, araştırmacılar NPD6433’ün etkinliğini canlı bir laboratuvar model organizması olan Caenorhabditis solucanında test ettiler. elegans – bağırsakları istila ettikten sonra insanlarda sistemik enfeksiyona neden olabilen patojenik bir maya ile enfekte olmuştur. C. elegans bizimki gibi çalışan bir bağırsak sistemine sahip olduğu için seçildi. Testler, enfekte solucanların NPD6433 ile tedavi edilmesinin ölümleri yaklaşık %50 oranında azalttığını gösterdi. Daha da önemlisi, bu, standart bir mantar önleyici ilaca dirençli olan maya bulaşmış solucanlar için geçerliydi.
“İlaca dirençli mantarlar büyüyen bir sorundur ve yeni ilaçların geliştirilmesine yol açar, bu evrimleşenlere karşı umut verir. patojenler,” diyor RIKEN CSRS’nin baş yazarı, çalışmanın yazarı Yoko Yashiroda. “Araştırmamız, yağ asidi sentezini hedeflemenin mantar enfeksiyonları için umut verici bir alternatif terapötik strateji olduğunu ve tek tek türler için kişiye özel çözümler gerektirmeyebileceğini gösteriyor.”
Referans: “Triazenil indollerin geniş spektrumlu aktiviteye sahip mantar yağ asidi biyosentezi”, Kali R. Iyer, Sheena C. Li, Nicole M. Revie, Jennifer W. Lou, Dustin Duncan, Sara Fallah, Hiram Sanchez, Iwona Skulska, Mojca Mattiazzi Ušaj, Hamid Safizadeh, Brett Larsen, Cassandra Wong, Ahmed Aman, Taira Kiyota, Mami Yoshimura, Hiromi Kimura, Hiroyuki Hirano, Minoru Yoshida, Hiroyuki Osada, Anne-Claude Gingras, David R. Andes, Rebecca S. Shapiro, Nicole Robbins, Mohammad T. Mazhab- Jafari, Luke Whitesell, Yoko Yashiroda, Charles Boone ve Leah E. Cowen, 26 Haziran 2023, Cell Chemical Biology.
DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.06.005