Araştırmacılar, nematod solucanı C. elegans’ı kullanarak serotoninin davranışları nasıl etkilediğine dair kapsamlı bir çalışma yürüttüler. Solucanın altı serotonin reseptörünün her birinin farklı roller oynadığını, üçünün davranışsal yavaşlamayı ve geri kalanının işlevlerini modüle ettiğini buldular. Çalışma, serotonerjik sistemin karmaşıklığı ve psikiyatrik ilaç geliştirme üzerindeki etkileri hakkında fikir veriyor.
MIT’deki Picower Institute for Learning and Memory’deki bilim adamları, serotoninin davranışı nasıl etkilediğine dair kapsamlı bilgiler sağladılar. basit bir hayvan modeli olan nematod solucanı C. elegans’ın kullanıldığı bir çalışmada.
Araştırma ekibi, solucanın altı serotonin reseptörünün işlevsel rollerini, her biri farklı kombinasyonları eksik olan 64 farklı mutant suş oluşturarak belirledi. reseptörler. Üç reseptörün, birincil olarak serotonin salımıyla ilişkili yavaşlama davranışını sürdürdüğünü, diğer üç reseptörün ise birincil reseptörlerle etkileşime girdiğini ve işlevlerini modüle ettiğini keşfettiler. Ayrıca, farklı reseptörlerin farklı serotonin salınım modellerine yanıt verdiği bulundu. Ekip, beyindeki her bir nörondaki her reseptör genini flüoresan olarak etiketleyerek, serotoninin etkilerinin bir devre düzeyinde nasıl çalıştığını gözlemledi. Çalışma, serotonerjik sistemi hedef alan psikiyatrik ilaçların geliştirilmesindeki karmaşıklıklar ve fırsatlar hakkında bir fikir veriyor.
Serotonin, beynin ruh halini ve davranışı etkilemek için kullandığı birincil kimyasallardan biri olduğu için, aynı zamanda en psikiyatrik ilaçların ortak hedefi. Bu ilaçları iyileştirmek ve daha iyilerini icat etmek için bilim adamlarının, molekülün hem sağlıkta hem de hastalıkta beyin hücrelerini ve devrelerini nasıl etkilediği hakkında çok daha fazla şey bilmesi gerekiyor. Yeni bir çalışmada, MIT’deki Picower Öğrenme ve Hafıza Enstitüsü’nde basit bir hayvan modeli üzerinde çalışan araştırmacılar, serotoninin bireysel molekül ölçeğinden hayvanın tüm beynine kadar davranışları nasıl etkilediğine dair kapsamlı bir açıklama sunuyor.
{ 6}Picower Enstitüsü ve MIT’nin Beyin ve Bilişsel Bilimler Bölümü’nde doçent ve Cell’deki çalışmanın kıdemli yazarı Steve Flavell, “Serotonerjik sistemi hedef alan akılcı bir şekilde psikiyatrik ilaçların geliştirilmesinde büyük zorluklar yaşandı” dedi. “Sistem çılgınca karmaşık. Beynin her yerinde yaygın projeksiyonlara sahip pek çok farklı türde serotonerjik nöron vardır ve serotonin, nöral devrelerin çalışma şeklini değiştirmek için genellikle uyum içinde etkinleştirilen birçok farklı reseptör aracılığıyla hareket eder.”
Bir C. elegans solucanının tüm nöronlarının haritasını çıkaran 3 boyutlu görüntüsü. Kredi: Steve Flavell/MIT Picower Enstitüsü
Bilim insanlarının insanlarda karşılaştığı bu karmaşıklıkların aynısı, nematod solucanı C. elegans’ta da mevcuttur, ancak daha yönetilebilir derecede sınırlı bir dereceye kadar. C. elegans’ta yalnızca 302 nöron (milyarlar yerine) ve yalnızca altı serotonin reseptörü (insanlarda bulunan 14 yerine) vardır. Ayrıca, tüm C. elegans nöronları ve bunların bağlantıları haritalanmıştır ve hücrelerine genetik manipülasyon için erişilebilir. Son olarak, Flavell’in ekibi, solucanın beynindeki nöral aktiviteyi eş zamanlı olarak izlemelerini ve haritalandırmalarını sağlayan görüntüleme teknolojileri geliştirdi. Laboratuvar, tüm bu nedenlerden dolayı, serotoninin geniş kapsamlı moleküler aktivitesinin beyin çapındaki aktiviteyi ve davranışı nasıl değiştirdiğini ortaya koyan yeni bir çalışma üretmeyi başardı.
“Bu sonuçlar, serotoninin beyin üzerinde nasıl etki ettiğine dair küresel bir bakış açısı sağlıyor. araştırma ekibi Cell’de şöyle yazdı: “Beyin çapında aktivite ve davranışı modüle etmek için bir bağlantı boyunca dağıtılan çeşitli reseptörler seti.” yüksek lisans öğrencisi Di Kang ve şu anda Yale’de MD-PhD öğrencisi olan eski araştırma teknisyeni Ijeoma Nwabudike.
Tadını çıkarmak için yavaşlama
Flavell, 2013’te Cell’de gösterildi C. elegans’ın bir yiyecek parçasına ulaştığında yavaşlamak için serotonin kullandığını ve kaynağının NSM adlı bir nörona kadar izini sürdüğünü.Bunu yapmak için, çeşitli reseptörleri devre dışı bırakmanın farklı kombinasyonlarını kapsayan 64 farklı mutant suş yarattılar. Örneğin, bir suşun sadece bir reseptörü devre dışı kalırken, başka bir suşun biri hariç hepsi eksik olur ve diğerinde üç tane eksik olur. Ekip, bu solucanların her birinde, yavaşlama davranışlarına yol açmak için NSM nöronundan serotonin salınımını uyardı.
Sonuçta elde edilen tüm verilerin analizi, en az iki önemli bulguyu ortaya çıkardı: Birincisi, yavaşlama davranışını birincil olarak üç alıcının yönlendirmesiydi. İkincisi, diğer üç reseptörün, yavaşlamayı sağlayan ve nasıl çalıştıklarını modüle eden reseptörlerle “etkileşime girmesi” idi. Flavell, davranışın kontrolünde serotonin reseptörleri arasındaki bu karmaşık etkileşimlerin, büyük olasılıkla bu reseptörleri hedefleyen psikiyatrik ilaçlarla doğrudan ilgili olabileceğini söyledi.
C. elegans solucanının bağlantı şeması gösteriyor serotonin reseptörlerini ifade eden nöronlar ve kas hücreleri (noktalar). Her renk belirli bir reseptörü belirtir. Bazı nöronlar birden fazla ifade eder. Diyagram, araştırma makalesinde bir şekil olarak görünür. Kredi: Di Kang/MIT Picower Enstitüsü
Araştırmacılar, serotoninin eylemleri hakkında başka önemli bilgiler de elde ettiler. Birincisi, farklı reseptörlerin canlı hayvanlarda farklı serotonin salınım modellerine yanıt vermesiydi. Örneğin, SER-4 reseptörü, yalnızca NSM nöronu tarafından serotonin salınımındaki ani artışlara yanıt verdi. Ancak MOD-1 reseptörü, NSM tarafından serotonin salınımındaki sürekli “tonik” değişikliklere yanıt verdi. Bu, canlı hayvanda farklı zamanlarda farklı serotonin reseptörlerinin devreye girdiğini düşündürür.
Beyin çapında haritalama
C. elegans davranışının kontrolünde serotonin reseptörlerinin rollerini açıkladıktan sonra, araştırma ekibi daha sonra serotoninin etkilerinin devre düzeyinde nasıl çalıştığını görmek için görüntüleme teknolojilerini kullandı. Örneğin, beyindeki her bir nörondaki her reseptör genini flüoresan olarak etiketlediler, böylece her bir reseptörü ifade eden tüm spesifik hücreleri görebildiler ve C. elegans’ta serotonin reseptörlerinin bulunduğu yerin beyin çapında bir haritasını sağladılar. Solucanın nöronlarının yaklaşık yarısı, serotonin reseptörlerini ifade ederken, bazı nöronlar beş adede kadar farklı türü ifade eder.
Son olarak, ekip, tüm nöron aktivitelerini (kalsiyum dalgalanmalarına dayalı olarak) ve tüm davranışları izleme yeteneğini kullandı. serotonerjik nöron NSM’nin solucanlar çevrelerini özgürce keşfettikçe diğer hücrelerin aktivitelerini nasıl etkilediği. Solucanın beynindeki nöronların yaklaşık yarısı, serotonin salındığında aktivite değiştirdi. Araştırma ekibi, tam olarak hangi nöronlardan kayıt yaptıklarını bildiklerinden, her bir hücrenin hangi serotonin reseptörlerini ifade ettiğini bilmenin, bunların serotonine nasıl tepki vereceğini tahmin edip edemeyeceğini sordu. Gerçekten de, her bir nöronda ve girdi nöronlarında hangi reseptörlerin ifade edildiğini bilmek, her bir nöronun serotoninden nasıl etkilendiğine dair güçlü bir öngörü gücü sağladı.
“Hücresel bilgi birikimiyle serbest hareket eden hayvanlarda beyin çapında kalsiyum görüntüleme gerçekleştirdik. Serotonin salınımı sırasında kimlik tespiti, ilk kez serotonin salınımının bir hayvanın beyninin tanımlanmış hücre tiplerindeki aktivitedeki değişikliklerle nasıl ilişkili olduğuna dair bir görüş sağlıyor,” diye tamamladı araştırmacılar.
Tüm bu bulgular ışık tutuyor Flavell, ilaç geliştiricilerin karşı karşıya olduğu karmaşıklık türleri ve fırsatlar hakkında bilgi verdi. Çalışmanın bulguları, bir serotonin reseptörünü hedeflemenin etkilerinin, diğer reseptörlerin veya onları ifade eden hücre tiplerinin nasıl çalıştığına bağlı olabileceğini gösteriyor. Çalışma özellikle, serotonin reseptörlerinin nöral devrelerin aktivite durumlarını değiştirmek için nasıl uyum içinde hareket ettiğini vurgulamaktadır.
Referans: “Tüm beyin ölçeğinde C. elegans serotonerjik sisteminin fonksiyonel organizasyonunun incelenmesi”, Uğur Dag, Ijeoma Nwabudike, Di Kang, Matthew A. Gomes, Jungsoo Kim, Adam A. Atanas, Eric Bueno, Cassi Estrem, Sarah Pugliese, Ziyu Wang, Emma Towlson ve Steven W. Flavell, 15 Mayıs 2023, Hücre.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.023
Flavell, Dag, Nwabudike ve Kang’a ek olarak, gazetenin diğer yazarları Matthew Gomes, Jungsoo Kim, Adam Atanas, Eric Bueno’dur. , Cassi Estrem, Sarah Pugliese, Ziyu Wang ve Emma Towlson.
Araştırma fon sağlayıcıları arasında Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ulusal Bilim Vakfı, McKnight Vakfı, Alfred P. Sloan Vakfı, Picower Enstitüsü ve JPB yer almaktadır. Temel.
.