İnsanları enfekte eden sıtma paraziti Plasmodium falciparum (yeşil), insan kırmızı kan hücrelerinden (kırmızı) fışkırırken tasvir edilmiştir. İnsan hücresinden (kırmızı) cinsel olarak olgun sekiz parazit (yeşil) çıkar ve DNA’ları maviyle gösterilir. Katkı payı: Bu resim Dr. Sabrina Yahiya ve Profesör Jake Baum’a aittir
Sıtma, 2021’de bildirilen 247 milyon şaşırtıcı vaka ve 619.000 ölümle yıkıcı bir hastalıktır. Bu hastalığa parazit neden olur Sivrisinekler tarafından bulaşan Plasmodium falciparum ateş ve grip benzeri semptomlara yol açar. Sıtmanın semptomlarını hafifleten ilaçlarla ve sıtma taşıyan sivrisinekleri ortadan kaldıran böcek öldürücülerle tedavisinde ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, hem parazit hem de sivrisinekler sürekli olarak gelişiyor ve bu önlemlere dirençli hale geliyor.
Sonuç olarak, yeni sıtma önleyici ilaçlar acil bir konudur. Önemli bir amaç, yaşam döngüsünün cinsel aşamasına bağlı olan parazitin insanlardan sivrisineklere yayılmasını durdurmaktır. Baum laboratuvarı, Imperial College London, Birleşik Krallık’taki araştırmacılarla işbirliği içinde daha önce bir sülfonamid ailesine ait yeni bir yüksek etkili sıtma önleyici bileşikler sınıfını ortaya çıkarmıştı.
Bu bileşikler, paraziti yalnızca bir ortamdayken öldürür. yaşam döngüsünün belirli bir cinsel aşaması, bir sivrisineği enfekte edebilmesini hızla durdurur ve böylece sonraki herhangi bir insan enfeksiyonunu önler. Baum ve meslektaşları, yeni Hastalık Modelleri ve Mekanizmaları makalelerinde, bu bileşiklerin tam olarak nasıl çalıştığını araştırdılar; bu, bileşiklerin hastalarda test edilmek üzere geliştirilebilmesinden önceki önemli bir adımdır.
Çalışmanın baş yazarı Dr. Sabrina Yahiya, “dünya çapında sıtmayı ortadan kaldırma hedefine ulaşmayı umuyorsak, insandan sivrisineğe parazit geçişini hedeflemek ve tekrar geri getirmek çok önemlidir. Yalnızca semptomatik bir hastayı tedavi ederseniz, onların semptomlarını ele almış ancak sıtmanın yayılması konusunu ihmal etmiş olursunuz. Ancak bulaşmayı sınırlayarak, sıtmanın bir popülasyona yayılmasını radikal bir şekilde azaltabilirsiniz”.
Ekip, laboratuvarda sıtma paraziti bulaşmış insan kırmızı kan hücrelerini büyütmekle işe başladı, ardından parazitleri manipüle ederek vücutlarına girmelerini sağladı. cinsel yaşam aşaması. Bilim adamları daha sonra bu parazitleri, iletimi bloke eden bileşikler tarafından hangi parazit proteinlerinin hedeflendiğini bulmak için sülfonamid bileşiklerinden biriyle tedavi ettiler. Bunu yapmak için bilim adamları, sülfonamid bileşiklerine kimyasal bir etiket iliştirmek için 2022 Nobel Kimya Ödülü’nü kazanan bir yaklaşım olan “tıklama kimyası”nı uyguladılar.
Bu etiket daha sonra temas eden tüm parazit proteinlerini etiketleyecekti. onlarla. Bu teknik, ilaçla en güçlü bağı oluşturan Pfs16 adlı parazitik bir proteini tanımladı. İlginç bir şekilde, Pfs16, sıtma parazitinin cinsel dönüşümü için önemlidir. Ekip daha sonra sülfonamidlerin Pfs16’yı bağladığını ve daha da önemlisi işlevini engellediğini doğrulamak için ek deneyler yaptı.
Daha sonra bilim adamları, parazitlerin sülfonamidler tarafından hedeflenen cinsel fazındaki tam noktayı saptamak istediler. . Sıtma parazitleri insan kanında erkek ya da dişi formlara girdikten sonra sivrisineklere bulaşabilirler ve sivrisinek bağırsağında bir kez daha olgun bir cinsel faza dönüşürler. Bu olgun erkek ve dişi parazitler – insan yumurtasına ve spermine benzer – daha sonra cinsel üremeyi sağlamak için birleşir. Yeni üreyen parazitler daha fazla olgunlaşır ve ardından sivrisinek tarafından daha fazla insana bulaşmak üzere aktarılır.
Normalde sivrisinek bağırsağında meydana gelen cinsel olgunlaşma süreci, laboratuvarda yapay olarak etkinleştirilebilir ve kabaca 10 dakika sürer. – Toplamda 25 dakika. Yazarlar, sülfonamid bileşiklerinin spesifik olarak erkek parazitleri hedeflediğini ve parazite cinsel olgunlaşma sürecinin ilk 6 dakikasında uygulandığında, parazitik protein hedefi Pfs16’nın önemli bir rol oynadığı aynı zamanda, cinsel olgunlaşmayı benzersiz bir şekilde inhibe ettiğini bulmuşlardır. erkek parazit olgunlaşmasını bloke etmede.
Bu çalışma, bileşiğin hedefini ve faaliyet penceresini tanımlayarak, bu sülfonamid sınıfının etkili olduğu parazitlerin yaşam döngüsü aşamasının daha kesin bir şekilde anlaşılmasını sağlar. Ayrıca bu bileşiklerin, önemli parazit proteini Pfs16’yı hedefleyerek cinsel olgunlaşmayı ve buna bağlı olarak sıtma paraziti bulaşmasını hızla engelleme konusundaki benzersiz yeteneğini de vurgulamaktadır.
Genel olarak, Baum ve meslektaşları, bu yeni antimalarials, parazitin cinsel olgunluğa ulaşmasını ve dolayısıyla sivrisinek ısırığı yoluyla insandan insana yayılmasını engeller. Bu, dünya çapında çok sayıda yeni sıtma vakasını azaltmak için etkili yeni ilaçlar geliştirmede önemli bir adımdır. Kapsamlı bir şekilde geliştirilip test edildikten sonra bu bileşikler, parazitin daha fazla kişiye yayılmasını önlemek amacıyla semptomlarını tedavi etmek için mevcut tedavilerin yanı sıra sıtma hastalarına verilebilir.
Profesör Baum ayrıca ” parazitin cinsel olgunlaşmasını neredeyse anında etkiyle güçlü bir şekilde bloke eden bu sülfonamid sınıfı, bileşiklerin sivrisineğe doğrudan verilmesini çok çekici bir alternatif uygulama stratejisi haline getiriyor. Bu heyecan verici alternatif strateji, sivrisinek ağlarını veya şeker yemlerini bileşiklerle kaplayarak elde edilebilir. İnsanlarda veya doğrudan sivrisineklerle kullanım için bu sülfonamid sınıfının aktivitesini keşfetmek ve geliştirmek için daha fazla araştırma yapılıyor, ancak yine de bu çalışma, sıtmaya karşı mücadelede kullanılabilecek stratejilerin kapsamını genişletiyor.
Referans: “Yeni bir sülfonamid sınıfı, bir Plasmodium vakuol membran proteinini hedefleyerek sıtma iletimini güçlü bir şekilde bloke eder”, yazan Sabrina Yahiya, Charlie N. Saunders, Sarah Hassan, Ursula Straschil, Oliver J. Fischer, Ainoa Rueda-Zubiaurre, Silvia Haase, Gema Vizcay -Barrena, Mufuliat Toyin Famodimu, Sarah Jordan, Michael J. Delves, Edward W. Tate, Anna Barnard, Matthew J. Fuchter ve Jake Baum, 30 Ocak 2023, Hastalık Modelleri ve Mekanizmalar.
DOI: 10.1242/ dmm.049950
Çalışma Mühendislik ve Fizik Bilimleri Araştırma Konseyi, Bill ve Melinda Gates Vakfı, Wellcome Trust, Medicines for Malaria Venture ve Royal Society tarafından finanse edilmiştir.