Araştırmacılar, NaV1.7 sodyum iyon kanalını hedef alan ve belirli bir protein etkileşimini manipüle ederek kronik ağrının tedavisi için umut verici yeni bir yaklaşım sunan bir gen terapisi geliştirdiler.
{ 7}Bilim adamları, bir proteinin sodyum iyon kanallarını düzenlediği alanı saptadılar ve kanalın genetik materyalini bir virüse ekleyerek hem hücre hem de hayvan deneylerinde ağrıyı hafifletmeyi başardılar.
Araştırmacılar Proceedings of the National Academy of Sciences’ta (PNAS) yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, NYU Diş Hekimliği Fakültesi Ağrı Araştırma Merkezi, belirli bir sodyum iyon kanalını dolaylı olarak düzenleyerek kronik ağrıyı tedavi eden bir gen terapisi geliştirdi.
Hücrelerde ve hayvanlarda test edilen yenilikçi terapi, düzenleyici bir proteinin, aktivitesini kontrol etmek için NaV1.7 sodyum iyon kanalına bağlandığı kesin bölgenin keşfedilmesiyle mümkün oldu.
“Çalışmamız önemli bir alanı temsil ediyor. NYU Ağrı Araştırma Merkezi direktörü ve NYU Diş Hekimliği’nde moleküler patobiyoloji profesörü olan Rajesh Khanna, “kronik ağrıdan kurtulmak için kullanılabilen NaV1.7 sodyum iyon kanalının altında yatan biyolojiyi anlamada bir adım ileri gidiyoruz” dedi.{4 }
Kronik ağrı, ABD nüfusunun kabaca üçte birini etkileyen önemli bir halk sağlığı sorunudur. Bilim adamları, opioidlere göre daha etkili ve daha güvenli alternatifler olan ağrı kesici ilaçlar geliştirmeye can atıyorlar.
Sodyum iyon kanalları, sinir hücreleri veya nöronlar için kritik öneme sahip olduklarından, ağrının oluşmasında ve iletilmesinde önemli bir rol oynar. birbirleriyle iletişim kurmak. NaV1.7 adı verilen belirli bir sodyum iyon kanalı, nadir, genetik ağrı bozuklukları olan kişilerde öneminin keşfedilmesinin ardından ağrı tedavisi için umut verici bir hedef olarak ortaya çıktı. Bazı ailelerde, NaV1.7’yi kodlayan gendeki bir mutasyon, büyük miktarlarda sodyumun hücrelere girmesine izin vererek yoğun kronik ağrıya neden olur. Diğer ailelerde, NaV1.7’yi bloke eden mutasyonlar ağrının tamamen yok olmasına neden olur.
Bilim adamları yıllardır NaV1.7’yi seçici olarak bloke etmek için ağrı tedavileri geliştirmeye çalışıyorlar ve çok az başarı elde ettiler. Khanna farklı bir yaklaşım benimsemiştir: Amacı, NaV1.7’yi bloke etmek yerine CRMP2 adlı bir protein kullanarak onu dolaylı olarak düzenlemektir.
“CRMP2, sodyum iyon kanalıyla ‘konuşur’ ve onun aktivitesini modüle ederek daha fazla veya daha az sodyum kanala girer. Nav1.7 ile CRMP2 arasındaki konuşmayı, ikisi arasındaki etkileşimi engelleyerek bloke ederseniz, içeri giren sodyum miktarını azaltabiliriz. Bu, nöronu sakinleştirir ve ağrı hafifler,” dedi PNAS çalışmasının kıdemli yazarı Khanna.{ 4}
NaV1.7 sodyum iyon kanalı ile kollapsin yanıt aracı protein 2 (CRMP2) arasındaki etkileşimin sanatsal bir temsili. Araştırmacılar, NaV1.7 işlevi için gerekli olan NaV1.7’de benzersiz bir düzenleyici dizi belirlediler. Bu peptidin CRMP2 ile etkileşimi bozduğunu ve duyusal nöronlarda uyarılabilirliği azalttığını bulmuşlardır. Araştırmacılar daha sonra bu peptidin hayvan modellerinde ağrıyı hafiflettiğini göstererek, bu etkileşimin kronik ağrıyı iyileştirmek için hedeflenebileceğini gösterdi. Kredi: Samantha Perez-Miller ve Rajesh Khanna (New York Üniversitesi
Khanna’nın laboratuvarı daha önce, CRMP2’yi hedefleyerek Nav1.7 ifadesini dolaylı olarak düzenleyen küçük bir molekül geliştirdi. Bileşik, hücrelerdeki ağrıyı kontrol etmede başarılı oldu ve hayvan modelleri ve insanlarda kullanımına yönelik çalışmalar devam ediyor.Ancak bileşiğin başarısına rağmen, önemli bir soru kaldı: CRMP2 neden aynı sistemdeki diğer sekiz sodyum iyon kanalıyla değil de sadece NaV1.7 sodyum iyon kanalıyla iletişim kuruyor? familyası?
Araştırmacılar, PNAS çalışmasında, NaV1.7 içinde CRMP2 proteininin aktivitesini düzenlemek için sodyum iyon kanalına bağlandığı belirli bir bölgeyi saptadılar. Bu bölgenin NaV1’e özgü olduğunu öğrendiler. 7, çünkü CRMP2 diğer sodyum iyon kanallarına kolayca bağlanmadı.
“Bu bizi gerçekten heyecanlandırdı, çünkü NaV1.7 kanalının o belirli parçasını çıkarırsak, CRMP2 tarafından yapılan düzenleme kaybolur.” dedi Khanna.
CRMP2 ile NaV1.7 arasındaki iletişimi sınırlamak için araştırmacılar, CRMP2’nin NaV1.7’ye bağlandığı bölgeye karşılık gelen kanaldan bir peptit oluşturdu. Peptidi nöronlara iletmek ve NaV1.7’yi inhibe etmek için adeno-ilişkili bir virüse yerleştirdiler. Genetik materyali hücrelere taşımak için virüslerin kullanılması, gen terapisinde lider bir yaklaşımdır ve kan bozuklukları, göz hastalıkları ve diğer nadir durumlar için başarılı tedavilere yol açmıştır.
Tasarlanan virüs, acı çeken farelere verildi, dokunmaya, sıcağa veya soğuğa duyarlılığın yanı sıra kemoterapiden kaynaklanan periferik nöropati dahil. Bir hafta ila 10 gün sonra, araştırmacılar hayvanları değerlendirdi ve ağrılarının tersine döndüğünü buldular.
“Tasarlanmış bir virüsü almanın bir yolunu bulduk. Khanna, “Acıyı etkili bir şekilde tedavi etmek için nöronlara sahibiz ve bulaştırıyoruz” dedi. “Gen terapisinde önemli bir anın eşiğindeyiz ve kronik ağrıdaki bu yeni uygulama yalnızca en son örnek.”
Araştırmacılar, kemirgenler de dahil olmak üzere birçok türde NaV1.7 işlevini engelleyen bulgularını tekrarladılar. ve primatların ve insanların hücreleri. Daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulsa da bu, yaklaşımlarının insanlar için bir tedaviye dönüşeceğine dair umut verici bir işaret.
“Kemoterapinin neden olduğu nöropatisi olan kanser hastaları da dahil olmak üzere yeni ağrı tedavilerine önemli bir ihtiyaç var. Khanna, “Uzun vadeli hedefimiz, hastaların bu acı verici durumları daha iyi tedavi etmeleri ve yaşam kalitelerini iyileştirmeleri için alabilecekleri bir gen terapisi geliştirmektir” dedi.
Referans: “Benzersiz bir NaV1.7’nin tanımlanması ve hedeflenmesi kronik ağrıyı yönlendiren etki alanı” yazan Kimberly Gomez, Harrison J. Stratton, Paz Duran, Santiago Loya, Cheng Tang, Aida Calderon-Rivera, Liberty François-Moutal, May Khanna, Cynthia L. Madura, Shizhen Luo, Bryan McKiver, Edward Choi, Dongzhi Ran, Lisa Boinon, Samantha Perez-Miller, M. Imad Damaj, Aubin Moutal ve Rajesh Khanna, 27 Temmuz 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2217800120
Khanna’ya ek olarak, çalışma yazarları arasında NYU Diş Hekimliği’nden Kimberly Gomez, Paz Duran, Santiago Loya, Cheng Tang, Aida Calderon-Rivera, May Khanna ve Samantha Perez-Miller; Arizona Üniversitesi’nden Harrison J. Stratton, Liberty François-Moutal, Cynthia L. Madura, Shizhen Luo, Dongzhi Ran ve Lisa Boinon; Virginia Commonwealth Üniversitesi’nden Bryan McKiver, Edward Choi ve M. Imad Damaj; ve St. Louis Üniversitesi’nden Aubin Moutal.
Araştırma, Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü (NS098772, NS120663 ve NS119263) ve Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü (DA042852) tarafından desteklenmektedir. Khanna ve birkaç ortak yazar, kronik ağrı için opioid olmayan ilaçlar geliştirmek ve çalışmada açıklanan teknolojinin patentlerini almak üzere biyoteknoloji şirketleri Regulonix LLC ve ElutheriaTx Inc.’in kurucu ortaklarıdır.