Basel Üniversitesi ve Basel Üniversite Hastanesi’nden bir ekip, daha önce asemptomatik olduğu düşünülen tek alelli genetik kusurların taşıyıcılarının da yaşamı tehdit eden hastalıklardan muzdarip olabileceğini keşfetti. Bu da, nadir görülen kalıtsal hastalıkların sanıldığından daha yaygın olabileceğini düşündürüyor. Resesif bir kalıtsal immünolojik bozukluğa odaklanan araştırmaları, tek allel kusurlarının bağışıklık sistemini bozabileceğini ve potansiyel olarak geç başlangıçlı yetişkin hastalıklarına ve olağandışı semptomlara yol açabileceğini gösteriyor.
Nadir hastalıklara genellikle genetik materyaldeki kusurlar neden olur. Bir ebeveynden hatalı tek bir gen alan çocuklar tipik olarak asemptomatik “taşıyıcılardır” veya en azından önceki varsayım buydu.
Ancak, Basel Üniversitesi ve Basel Üniversite Hastanesi’nden araştırmacılar bu fikre karşı çıkıyor. Bulguları, bu taşıyıcıların ciddi, potansiyel olarak ölümcül koşullardan da etkilenebileceğini gösteriyor. Sonuç olarak, bu nadir görülen kalıtsal hastalıklar daha önce düşünülenden daha yaygın olabilir.
Her çocuk annesinden ve babasından bir takım kromozom alır. Dolayısıyla, tüm genlerin çoğunluğu için, her insanın iki kopyası vardır – “alel” olarak bilinir. Pek çok nadir kalıtsal hastalık, yalnızca bir genin her iki aleli de kusur taşıyorsa ortaya çıkar. Bu aynı zamanda “resesif” kalıtsal bir hastalık olarak da adlandırılır. Yalnızca bir alel etkilenirse, diğeri bunu telafi edebilir ve herhangi bir semptom ortaya çıkmaz.
Resesif kalıtsal hastalıklar, bağışıklık sistemiyle ilgili tahmini 2.500 ila 5.000 genden birindeki mutasyonlara dayanan çok sayıda immünolojik bozukluğu içerir. Bu hastalıklar, vücudun kendine karşı bir bağışıklık saldırısı başlattığı, enfeksiyona yatkınlık veya otoimmünite ile karakterize edilir.
Basel Üniversitesi ve Basel Üniversite Hastanesi’nden Profesör Mike Recher liderliğindeki araştırmacılar, kusurun yalnızca bir alelde mevcut olsa bile bağışıklık sistemi işlevinde kısıtlama riski oluşturduğunu göstermek için artık resesif kalıtsal bir hastalık örneğini kullanıyorlar. Recher, “Bu tür vakalar, kusurların yalnızca her iki alelde de mevcut olmaları durumunda sorunlu olduğu varsayımına dayanarak, geçmişte çok sık göz ardı edildi” diye açıklıyor. “Ancak, taşıyıcılar aslında yaşamı tehdit eden hastalıklardan da muzdarip olabilirler, genellikle yetişkinler olarak ve bazen nadir olabilen semptomlarla.” Japonya’nın Tokyo kentindeki Ulusal Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü’nden (NIID) Dr. Hiroyuki Yamamoto liderliğindeki araştırmacıları da içeren çalışma, The Journal of Allergy and Clinical Immunology’de yayınlandı.
Tam işlev için yeterli enzim yok
Araştırmada, araştırmacılar, antikorların ve T hücrelerinin çeşitliliği için çok önemli olan bir enzimin planındaki mutasyonları rapor ediyor. Bu LIG4 geninin her iki alelindeki mutasyonlar, vücudun bağışıklık tepkisinin büyük ölçüde bozulmasına ve dolayısıyla erken yaşlardan itibaren ciddi enfeksiyon riskinde artışa yol açar.
Önceden, yalnızca bir kusurlu LIG4 alelinin taşıyıcıları asemptomatik kabul ediliyordu. Ancak Biyotıp Departmanındaki Recher ve ekibi, şu anda bireylerin orijinal kalıtsal hastalığı yalnızca kısmen anımsatan ciddi semptomlar gösterdiği birden fazla vaka bildiriyor. İmmünolog, “Bu bireyler söz konusu olduğunda, çalışan tek bir LIG4 genine sahip olmak yeterli görünmüyor” diyor.
Tanınmayan riskler
İnsan bağışıklık sisteminde yer alan binlerce gen arasında, yalnızca bir alelde, bir kişinin yaşamı boyunca etkili bir bağışıklık tepkisi için önemi konusunda henüz yeterince bilgi sahibi olunmayan çok sayıda mutasyon vardır. “Bizim ve diğer yakın tarihli bulgularımız, bu kusurların daha önce açıklanamayan bağışıklık bozukluklarının daha önce düşünülenden çok daha sık nedeni olabileceğini gösteriyor.”
“Pek çok nadir resesif hastalığın aslında daha yaygın, kısmen henüz tanımlanmamış, olağandışı semptomlarla, yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkma eğilimiyle ve farklı bir kalıtım düzeniyle ilişkili benzerleri olduğundan şüpheleniyoruz,” diye açıklıyor Recher. Ama sağlıklı taşıyıcılar olmaya devam edecek. “Genetiğin yanı sıra enfeksiyonlar veya epigenetik gibi çevresel faktörler de burada rol oynuyor.”
Recher’e göre bu yeni bulguların teşhiste dikkate alınması önemlidir. “Sorunun moleküler düzeyde ne olduğunu anladığınızda, bu durum birdenbire, genellikle yan etkileri düşük olan ve yalnızca semptomlarla değil, aynı zamanda nedenle de savaşan bazı çok hedefe yönelik tedavi seçeneklerinin önünü açabilir.”
Referans: “Haploinsufficiency yoluyla monoalelik LIG4 mutasyonlarıyla ilişkili otoimmünite ve immün yetmezlik”, Annaïse J. Jauch, Olivier Bignucolo, Sayuri Seki, Marie Ghraichy, Ottavia M. Delmonte , Valentin von Niederhäusern, Rebecca Higgins, Adhideb Ghosh, Masako Nishizawa, Mariko Tanaka, Adrian Baldrich, Julius Köppen, Julia R. Hirsiger, Robin Hupfer, Stephan Ehl, Anne Rensing-Ehl, Helmut Hopfer, Spasenija Savic Prince, Stephen R. Daley, Florian A. Marquardsen ve Mike Recher, 31 Mart 2023, Journal of Allergy and Klinik İmmünoloji.
DOI: 10.1016/j.jaci.2023.03.022